重组人血管内皮抑制素联合三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效

刘荣强，张淑芳

(福建医科大学附属南平市第一医院放疗科，福建南平，350005)

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，每年约150～180万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占 80%［1］。有研究［2］指出在肿瘤生长、发展的过程中，伴随着连续而失控的新血管生成，这些新生血管为肿瘤的生长提供了营养，并且为其提供转移通道。而重组人血管内皮抑素能够抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供给和转移通道，使得肿瘤细胞迅速凋亡［3］。三维适形放疗是目前常用的一种放疗手段，其在三维方向上与靶区的形状一致，能够有效提高肿瘤区域的照射剂量，并有效保护靶区周围正常组织不受影响［4］。本研究选取78例晚期NSCLC患者，分别给予单纯三维适形放疗和联合重组人血管内皮抑制素治疗，观察临床疗效及生存情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选标准:① 经病理组织学或细胞学检查确诊为NSCLC;② 卡氏(KPS)评分≥70分;③无明显心肺肝肾功能异常;④临床分期为ⅢA～ⅢB期;⑤ 有可测量病灶;⑥ 未接受过一线治疗。选取2010年11月—2012年3月本院收治的符合上述标准的NSCLC患者78例，其中男41例，女37例;年龄48～75岁，中位年龄68岁;鳞癌29例，腺癌43例，其他6例;ⅢA期52例，ⅢB期26例。平均分为试验组和对照组。试验组39例:鳞癌14例，腺癌22例，其他3例，ⅢA期25例，ⅢB期14例。对照组39例:鳞癌15例，腺癌21例，其他3例;ⅢA期27例，ⅢB期12例。2组患者在年龄、性别、病情、病理类型等方面无显著差异(P ＞0.05)。

1.2 方法

对照组患者单纯给予三维适形放疗。针对肺内原发灶，纵隔和肺门淋巴结，锁骨上淋巴结进行6MV-X线三维适形放疗。放射治疗首先真空垫固定体位，螺旋 CT扫描定位，层厚3～5 ram。每次放疗剂量为2.0 GY，每周5次，总剂量60 GY，6周为1个周期。试验组患者在此基础上联合重组人血管内皮抑制素(商品名恩度，山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088)治疗:重组人血管内皮抑制素15 mg加入生理盐水500 mL中，缓慢静脉滴注，滴注时间为3～4h，1次/d，第1～14天连续给药，然后间歇7 d重复。治疗2周期后评价疗效。此后患者仍继续治疗至死亡或随访结束。随访截止于2014年3月。

1.3 观察指标

治疗2周期后进行影像学复查及肿瘤病灶测量，并查血常规、肝肾功能、心电图等项目，评价疗效并观察不良反应的发生情况。至随访结束，观察并记录患者的中位无进展生存期和生存期。

1.4 评价标准

根据实体瘤的评价标准(RECIST)进行总体最佳疗效评价［5］。无进展生存期是指从治疗开始到疾病进展或因任何原因致死亡的时间间隔。生存期指从治疗开始到由于任何原因死亡或至数据截止的时间间隔。

2 结果

2.1 2组疗效比较

治疗2个周期结束后，无死亡病例，78例患者均可进行总体最佳疗效评价。试验组完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR)23例，疾病稳定(SD)8例，疾病进展(PD)4例，客观缓解率(RR)为69.2%(27/39)，疾病控制率(DCR)为 89.7%(35/39)。对照组CR 1例，PR 12例，SD 15例，PD 11 例，RR 为 33.3%(13/39)，DCR 为 71.8%(28/39)。试验组RR和DCR均显著高于对照组(P ＜0.05 或 P ＜0.01)。

2.2 2组患者生存情况统计

截止2014年3月，试验组中位无进展生存期为8个月，中位生存期为13个月，对照组中位无进展生存期为5个月，中位生存期为9个月。生存曲线见图1。

图1 2组生存曲线比较

2.3 2组患者不良反应比较

均未发现严重的心脏毒副作用和神经系统毒性，仅试验组见2例轻微心脏不良反应。试验组患者的心脏不良反应发生率为5.13%(2/39)，表现为胸闷、心慌、心动过速、房室传导阻滞、房性早搏等，均可逆，不影响药物的继续使用;白细胞减少发生率为71.8%(28/39);放射性肺炎发生率48.7%(19/39);贫血发生率48.7%(19/39);恶心呕吐发生率43.6%(17/39)。对照组白细胞减少发生率为87.2%(34/39);放射性肺炎发生率53.8%(21/39);贫血发生率56.4%(22/39);恶心呕吐发生率46.2%(18/39)。2组不良反应以贫血、恶心呕吐、白细胞减少、放射性肺损伤为主，给予预防和对症治疗可缓解。2组间不良反应比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

三维适形放疗技术是近年来新发展起来的放疗技术，这种放疗技术通过对空间拟合度可见的靶组织进行集中照射，能显著提高照射靶区域的吸收剂量，达到提高肿瘤局部控制率，降低不良反应发生率的效果［6－7］。三维适形放疗技术由Fietcher首先提出，通常肿瘤直径达5 cm的NSCLC患者所需的治疗性剂量为80～90 Gy。阻断血管生成治疗已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域和热点。人血管内皮抑制素由中国学者罗永章等自主研发，是目前公认的最有效的血管生成抑制剂，在抑制肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用［8－9］，其选择性地作用于微血管内皮细胞，抑制血管内皮细胞的迁移，进而抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤生长所需的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的［10－11］。Folkman［12］曾指出，抗血管生成治疗虽然本身并不能根除肿瘤，但可抑制肿瘤相关新血管生成，控制肿瘤的生长，加速肿瘤细胞的凋亡，以便于手术切除，并且在防止术后转移，协同加强放、化疗的疗效方面有着显著优势，提高治疗效果，延长患者生存期。

本次临床试验结果中，试验组RR为69.2%，DCR为89.7%。而对照组的RR为33.3%，DCR为71.8%。试验组的RR、DCR显著高于对照组(P＜0.01或P＜0.05)，提示重组人血管内皮抑制素联合三维适形放疗治疗晚期NSCLC患者的近期总体最佳疗效优于单纯三维适形放疗方案，且重组人血管内皮抑制素和放疗有不同的抗肿瘤作用机制，但二者之间存在协同作用［13－14］。同时，2组不良反应均以白细胞减少、放射性肺炎、贫血、恶心呕吐为主，给予预防和对症治疗可缓解，表明重组人血管内皮抑制素联合治疗三维适形放疗并未增加不良事件的发生。至截止时间，试验组中位无进展生存期为8个月，中位生存期为13个月，对照组中位无进展生存期为5个月，中位生存期为9个月，提示联合治疗可在一定程度上帮助患者延长生存期，提高存活率。

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