体外受精－胚胎移植助孕后早期自然流产的相关因素分析

赵 静，王松峰，巩晓芸，腊晓琳，王 鹏，朱玥洁，王致辉，胡 泊

（新疆医科大学第一附属医院生殖中心生殖医学科，乌鲁木齐 830054）

自然流产是体外受精－胚胎移植技术（IVF－ET）常见的并发症之一，据文献报道，IVF－ET后自然流产发生率为13.8%～18.6%[1－3]，而流产多发生于妊娠早期，其发生原因尚不完全明确。流产降低了IVF－ET后的持续妊娠率及获婴率，并无形中增加患者的心理和经济负担。本研究对2010年1月1日－2012年12月31日在新疆医科大学第一附属医院生殖中心行IVF－ET新鲜胚胎移植后的598例妊娠病例进行回顾性分析，探讨IVF－ET治疗后发生早期自然流产的相关因素及相应的干预措施。

1 资料与方法

1.1研究对象选取2010年1月1日－2012年12月31日在新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心行体外受精（in vitro fertilization，IVF）/卵母细胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）新鲜胚胎移植周期治疗后的妊娠患者共598例，排除异位妊娠、晚期流产及资料不齐全者21例后，有577例病例纳入研究，其中518例活产分娩（活胎分娩组），59例为早期流产（早期流产组）。

1.2方法选择有助孕指征的患者，根据患者的情况选择常规的长方案、短方案或拮抗剂方案促排卵，根据男方精液情况选择IVF/ICSI受精。胚胎培养3d后移植。常规采用黄体酮支持黄体功能。移植后14s经血人绒毛膜促性腺激素（β－HCG）测定确定是否妊娠，移植后28d超声检查有孕囊者确诊为临床妊娠，妊娠l2w内发生流产者为早期自然流产。比较两组年龄、不孕年限、体质指数、Gn总量、Gn天数、获卵数、移植胚胎数、基础卵泡刺激素（FSH）、基础黄体生成素（LH）、基础雌二醇（E2）、HCG注射日孕酮（P）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）等各因素，分析流产的相关因素。

1.3统计学方法采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，单因素分析计量资料采用两样本均数t检验，计数资料采用卡方检验，多因素分析采用Logistic逐步回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1早期自然流产率2010年1月1日－2012年12月31日实施辅助生殖技术助孕后妊娠598例，59例发生早期流产，早期流产率为10.20%。

2.2早期流产组和活胎分娩组临床资料单因素比较两组患者年龄、不孕年限、基础LH、HCG注射日E2比较差异有统计学意义 （P＜0.05），而在体质指数、基础FSH值、Gn用量、Gn天数、HCG日P值、HCG日LH值、移植日子宫内膜厚度、获卵数和移植胚胎数比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 IVF－ET周期流产组和分娩组临床资料单因素比较（±s）

表1 IVF－ET周期流产组和分娩组临床资料单因素比较（±s）

组别 早期流产组 活胎分娩组 t值 P值33.25±4.95 30.41±3.18 2.46 0.01不孕年限/a 5.87±4.16 5.16±3.28 2.21 0.03体质指数/（kg/m2） 20.96±2.18 21.15±2.86 －0.55 0.58基础FSH/（mIU/mL） 7.14±3.42 6.78±3.05 0.96 0.34基础LH/（mIU/mL） 8.94±2.30 5.47±1.60 2.36 0.02 Gn用量/支 36.95±12.58 35.27±13.15 0.63 0.52 Gn天数/d 11.58±1.69 12.01±1.36 －0.29 0.78 HCG日E2/（pg/mL） 2 350.15±476.51 1 885.45±176.15 2.36 0.02 HCG 日P/（pg/mL） 1.40±0.95 1.38±0.76 0.40 0.68 HCG日LH/（mIU/mL） 1.76±1.05 1.68±1.23 0.37 0.71 ET日子宫内膜厚度/mm 10.38±1.45 10.65±1.58 －0.46 0.67获卵数/枚 10.65±5.98 10.79±7.08 －0.55 0.58移植胚胎数/个年龄/岁2.02±0.56 1.86±0.48 1.04 0.30

2.3影响早期自然流产的多因素分析以是否流产为因变量，进行多因Logistic逐步回归分析。结果显示，孕妇年龄为自然流产的危险因素，见表2。

表2 早期自然流产多因素Logistic逐步回归分析

3 讨论

早期自然流产是IVF－ET治疗后的常见并发症，高流产率明显影响了IVF－ET的活产率。Farr等[2]研究了美国国内近15万例接受ART治疗的临床妊娠病例，流产率为16%，妊娠7w的流产率为18.6% 。本研究的早期自然流产率为10.20%，和自然妊娠流产率的10%～15%相比较，无增高趋势，和Klipstein等[3]研究报道的纠正年龄因素后，ART妊娠与自然妊娠自然流产率相仿一致。导致早期流产的因素很多，如患者年龄、黄体功能不足、胚胎发育缺陷等。国外研究提示，女方年龄、不孕年限、BMI＞25kg/m2及内膜因素是自然流产的独立危险因素[4－5]。本研究结果表明女方年龄是自然流产的独立危险因素。

3.1年龄对流产的影响高龄妇女易发生自然流产的原因：（1）随女性年龄增加，体内的过氧化物如氧自由基增加，卵细胞内的线粒体数量减少，导致染色体在减数分裂时不分离异常的几率增加，造成卵母细胞质量下降，卵母细胞染色体异常使胚胎非整倍体危险性增加，胚胎质量差；（2）子宫内膜胶原含量增加，基质细胞的DNA及内膜细胞的性激素受体减少，降低了子宫内膜对性激素的反应，内膜对胚胎的容受性下降。Schieve等[6]报道在新鲜周期胚胎移植的妊娠中，孕妇年龄＞30岁时流产率开始上升，＞35岁更明显，20～29岁妇女流产率为10.11%，＞40岁增加2倍。使用供卵的年长妇女流产率高于年轻妇女，＞40岁妇女用自己的卵助孕后代孕，其流产率低于预期，证实随年龄增大，子宫内膜容受性降低

3.2不孕年限对流产的影响本研究中，早期流产组的不孕年限显著高于活胎分娩组，随着不孕的年限延长、年龄随之增大、身体其他器官老化和其他疾病间接影响生殖功能、接触流产危险因素的机会增加等多种因素累加是导致流产的危险因素。充分说明年龄因素对IVF－ET结局有很大的影响，随着年龄的增大，IVF－ET治疗后流产率明显增高，成功率下降。Chung等[7]提出，对IVF－ET结局的预测，年龄是一个比基础FSH水平更有潜力的预测指标。

3.3激素水平对流产的影响在对IVF－ET助孕时基础内分泌水平和HCG日内分泌水平对流产影响的研究中，结果各异。ART周期使用激素刺激诱发超排卵，激素的作用改变了母体的内分泌环境，影响子宫内膜容受性及早期妊娠。刘春莲等[8]研究发现流产组HCG日的E2水平显著高于正常妊娠组，这可能与流产组PCOS发生率高、导致卵母细胞浆不成熟、影响受精和抑制胚胎着床有关，与本研究的结果相似。可能因过高的E2水平会导致母体的内分泌失衡，造成子宫内膜容受性异常。苏迎春等[9]研究指出只有基础FSH水平增高会造成流产率增加。本研究显示早期流产组的基础LH水平显著高于活胎分娩组，提示基础LH水平增高会导致流产，叶虹等[10]研究支持这一结论，超促排卵中低浓度LH致卵泡内环境中雌激素相对缺乏，不适宜卵子的成熟，可造成卵子成熟时间延长、受精率下降和早期流产率增加。

从某种意义上可以说IVF－ET后的自然流产是人类优化自身的一种方式。但早期流产作为IVFET较为主要的并发症，可加重不孕症患者的精神和社会压力。女性高龄是早期自然流产的独立危险因素，对不孕患者应早发现、早就诊、早治疗，降低行IVF－ET治疗者的平均年龄，以提高妊娠成功率和降低流产率，另一方面优化促排卵方案，采用微刺激或拮抗剂方案以稳定母体的内分泌平衡状态，有利于降低自然流产的发生率。

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