两种稀释浓度A型肉毒毒素治疗上面部动力性皱纹的疗效观察

朱 麟， 吴玉芬， 唐燕丽

微创注射美容

两种稀释浓度A型肉毒毒素治疗上面部动力性皱纹的疗效观察

朱 麟， 吴玉芬， 唐燕丽

目的评估两种稀释浓度A型肉毒毒素治疗上面部动力性皱纹的疗效及不良反应。方法将107例患者随机分为A组(高浓度组)58例和B组(低浓度组)49例，分别采用50 U/ml和25 U/ml浓度A型肉毒毒素局部注射，观察两组A型肉毒毒素的用量、治疗效果、疗效持续时间及不良反应发生率。结果A型肉毒毒素治疗量，A组为(46.20±3.91)U，B组为(24.88±3.32)U，两组用量间的差异有统计学意义(P＜0.05);两组治疗的起效时间和效果比较，其差异无统计学意义(P＞0.05);两组患者的疗效持续时间比较，其差异有统计学意义(P＜0.05)。A组患者发生不良反应18例(占31.0%)，B组7例(占14.3%)，其差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者发生的不良反应均未做特殊处理，能在较短时间内自行消失。结论两种稀释浓度A型肉毒毒素行局部注射治疗面部动力性皱纹，其疗效肯定。对于单个部位注射除皱，推荐使用50 U/ml稀释浓度方案;而对于多个部位注射除皱，因注射总剂量较大，推荐使用25 U/ml稀释浓度方案。

A型肉毒毒素; 稀释浓度; 动力性皱纹

A型肉毒毒素(botulium toxin type A，BTX-A)用于上面部美容除皱始于20世纪90年代初期。由于其具有独特的除皱功效，目前注射用BTX-A在国内已成为广泛应用于面部的美容生物制品，一般稀释浓度为40 U/ml［1］。如果患者行多部位、多点注射，易出现面部紧绷，额颞部沉重感明显，以及表情不自然等［2］。而应用BTX-A 25 U/ml和50 U/ml稀释浓度治疗偏侧面肌痉挛，其疗效相近，但低浓度BTX-A治疗后的不良反应发生率较低［3］。自2010年初以来，我们对107例患者采用两种不同稀释浓度的BTX-A，行上面部动力性皱纹局部注射除皱术，并对其疗效进行评价。

1 临床资料

本组共107例患者。男性3例，女性104例;年龄25～59岁，平均33岁。入选标准：患者的表情在静态时，上面部皱纹不明显;在动态时，如抬头、皱眉、微笑，每个部位至少出现3条较明显的皱纹。将入选患者随机分为A组(高浓度组)58例和B组(低浓度组)49例，分别采用50 U/ml和25 U/ml稀释浓度的BTX-A局部注射，注射区域包括鱼尾纹、额纹、皱眉纹、鼻背纹等。术前患者均签署知情同意书。

2 方法

2.1 制剂来源及配制方法 采用兰州生物制品研究所研制的“衡力”牌注射用BTX-A冻干结晶(每安瓿100 U，置于低温冰箱保存)。依据产品的使用说明书进行换算。A组，0.9%生理盐水2 ml稀释成50 U/ml;B组，0.9%生理盐水4 ml稀释成25 U/ml。配制后即刻使用，每例次使用量≤100 U。2.2 注射点设计 患者取半卧位，嘱其尽力注视头顶，皱眉，以观察额纹、眉间纹、鼻背纹的分布与走行。操作时对准皱纹间肌肉隆起处注射［4］。额纹：以额部动态皱纹的分布，设计上下两排注射点，共计10点，点间距≥2.0 cm，左右两端不超过眉外侧1/3，下排应高于眉上2.0 cm;眉间纹：分别于两侧眉头间上、下、左、右标记4点，间距1.0 cm;鼻背纹：由鼻根起距鼻背中线左右两侧0.5 cm，自上而下分别标记5点，上下间距1.0 cm;鱼尾纹：沿眶外侧缘弧形排列标记6点，内层弧线设计3点，外层弧线设计3点，间距为0.5 cm。

2.3 注射方法 用1 ml注射器和30号针头抽取适量药液，按设计点分别行皮下或表情肌内注射。①额纹 10 点，每点注射 0.1 ml，共计约 1.0 ml;②皱眉纹4 点，每点注射0.1 ml，共计约 0.4 ml，注意勿刺伤眶上孔血管、神经;③鼻背纹4点，每点0.1 ml，共计约0.4 ml;④每侧鱼尾纹6点，每点注射0.1 ml，共计约0.6 ml;每次注射前回抽，确认无回血后方可注射，每点注射后可用棉签压迫1～2 min，防止发生皮下淤斑。观察15 min，患者若无不适，可离院。注射后24 h内不能洗脸，以避免药液扩散。

2.4 研究方法 研究采用随机对照试验设计，由专科护士按就诊患者的顺序依次编号，对照相应随机数字表，奇数入选A组，偶数入选B组，患者及医师(所有患者的注射操作均由同一名医师完成)在注射前均不知注射药物的稀释度，由专科护士按入组要求配置相应稀释浓度的BTX-A，并记录患者的性别、年龄、注射点数及BTX-A用量、随访患者的起效时间、治疗效果、疗效持续时间及不良反应发生率。并在治疗前及治疗后1周，各评价1次，之后每月随访1次，至少6个月。

2.5 疗效判定标准 由1名患者科室负责随访工作的专职医师(其为非注射医师)，对所有患者进行疗效评估;以医患双方的感受和判断进行皱纹评判。对患者注射治疗前和注射治疗1个月后，以及复诊时进行照相对比。皱纹评判标准［5］：①显效。微笑时面部皱纹完全消失，前额外观光滑饱满;静动态时皱纹浅，皱纹线少于3条(图1)。②有效。微笑时面部皱纹基本消失，前额外观较光滑，较注射前明显改善，皱纹线在4～6条(图2)。③无效。面部皱纹未显著减轻，前额外观无改善(图3)。不良反应包括局部皮肤肿胀、淤青、上睑下垂、睑袋突出、面部紧绷、眉形改变、表情不自然等。

图1 显著，皱纹基本消失 图2 有效，皱纹明显减少 图3 无效，皱纹基本与术前相当

Fig 1 Significant effect with wrinkles disappear basically. Fig 2 Effective effect with decreased wrinkles visibly. Fig 3 Invalid with almost the same wrinkles as preview.

2.6 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用两样本均数t检验;计数资料及等级资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

对两组患者的一般临床资料(包括性别、年龄、注射点数)，利用SPSS 13.0统计软件分析，其差异无统计学意义(P＞0.05);两组BTX-A用量间差异有显著的统计学意义(P＜0.01);两组起效时间比较，其差异无统计学意义(P＞0.05);两组有效率比较，其差异无统计学意义(P＞0.05);两组患者的疗效持续时间比较，其差异有统计学意义(P＜0.05);两组不良反应发生率的差异，有统计学意义(P＜0.05)，见表1。两组不良反应均未做特殊处理，能在较短时间内自行消失。两组均未出现中毒、药物过敏反应等严重并发症。

A组中，3例患者术后当天双眼流泪较多，经眼科医师检查诊断为角膜上皮轻微损伤，使用“瑞珠”眼药水1周，角膜完全恢复;8例出现不同程度的额部紧绷不适，2周后逐渐恢复;2例出现眉尾上翘，1个月后在眉尾处追加2、3点，1周后眉形自然;3例自诉面部表情不自然，自觉僵硬，1个月后逐渐恢复;2例出现轻微睁眼无力，2周后恢复。B组中，5例出现不同程度的额部紧绷感，均未经处理，2周后自然恢复;2例发生轻微睁眼无力，2周后恢复。

4 讨论

4.1 BTX-A作用原理 BTX-A属于生物制品，其原理：BTX作用于横纹肌运动终板，抑制神经突触前膜释放乙酰胆碱，阻止神经递质的传递，从而抑制了肌肉的收缩，并使相关肌肉出现废用性萎缩［6］。BTX-A应用于上面部除皱，因其治疗方便、疗效好、不良反应少而广受患者的欢迎。其麻痹效果在注射后1～7 d出现，7～14 d达到高峰，4～6个月逐渐消失，且不产生永久性的神经损害［7］。

4.2 研究结果的分析 如何在获得可靠和持久疗效的同时，尽可能减少患者的不适感和不良反应发生率，是目前治疗追求的方向之一。周元林等［3］对采用25 U/ml与50 U/ml稀释浓度的BTX-A治疗偏侧面肌痉挛的患者进行了比较，其疗效并无明显差异，与我们的研究结果一致，但与疗效的持续时间比较，其差异有统计学意义。有学者［5］认为，BTX-A对被注射肌肉的麻痹效果和皱纹的减轻程度，与注射剂量有一定的关联。剂量越大，麻痹效果越强，作用时间也越长。但是，剂量和浓度达到一定程度时，即每0.1 ml中大于5 U，麻痹效果并不增加，反而容易浸润到邻近肌肉，使之受累，引起不良反应［3］。笔者发现，两组不良反应发生率有差异，而且高浓度组出现不良反应的例数明显增多(22.8%)，提示对于上面部运动性皱纹的患者，注射BTX-A以低浓度(25 U/ml)更为安全，并根据皱纹出现范围的大小来决定注射点数。高浓度注射，不但疗效不增加，反而易产生不良反应，尤其易产生抗体，在重复注射时会使疗效降低［8］。也有相关研究报道［9-10］，BTX-A能抑制成纤维细胞增殖能力，减少Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白的合成，并与注射浓度和总剂量成正比，也就是说采用较多、较浓剂量注射动态皱纹，反而加速了正常皮肤的老化。本研究提示，低浓度组用药的总剂量与高浓度组相比有差异，一定程度上减少了对正常皮肤老化的加速损伤。而患者出现的局部不适反应，主要为上睑下垂、眼睑闭合不全、轻度眉形改变、视物模糊，但在2～4周可完全消失，无任何不良反应。

4.3 产生皱纹的相关解剖与注射经验 眼轮匝肌眶部的用力收缩会致外眦部形成放射状皱纹;眶上内侧部分肌纤维的功能是降低眉内侧部分，而眶上外侧眼轮匝肌的收缩是降低眉外侧部分;皱眉肌向下内侧牵拉会产生垂直方向的眉间纹，降眉肌向下牵拉眉头会产生横行的鼻背部皱纹，而对抗所有眉毛下垂的肌肉是额肌。在大笑、微笑和嚼口香糖时，颧大肌有牵动口角向外上侧的作用;颧小肌有提上唇的作用，并与颧大肌共同产生动力性的鼻唇沟;颧肌与眶外侧眼轮匝肌的协同作用，能加深外眦部的放射状皱纹。

表1 两种稀释浓度BTX-A治疗上面部动力性皱纹的疗效观察Tab 1 Clinical observation of two diluted BTX-A in the treatment of dynamic facial wrinkles

眉间“川字纹”的形成［11-12］，是由于皱眉肌、降眉肌长期反复收缩，牵动与其表面连接的皮肤、皮下组织，使其反复折叠，从而引起中部眉毛间皮肤形成皱褶，所以，将BTX-A注入肌肉内则效果较好。而薄的眼轮匝肌和降眉肌，对浅表的用药反应较好，与其他表情肌不同，无须将BTX-A注入肌肉内，同样会产生较好的效果。额肌是额部唯一活动的肌肉，注射于皮内和皮下组织，均会使额肌肌力减弱，并可以保留眉的上抬功能，防止眉下垂。因此，经常重复注射，可以阻止年轻患者面部皱纹的发展，并减轻已形成的皱纹痕迹。

4.4 并发症的防治 BTX-A注射后可能会产生许多并发症，其轻重与注射药物总量和注射技术密切相关［13-14］。如使用高浓度的BTX-A注射较之低浓度注射，更容易浸润或扩散到周围组织及肌肉，引起不良反应，所以，每位医师应熟悉与面部、额部相关的解剖知识。防治措施：①过敏反应与出血性水肿。应备好肾上腺素、皮质类固醇等药物。如果出现过敏反应，可及时予以肾上腺素肌肉注射。长期服用维生素E和吸烟者较易出现出血性水肿，建议治疗前7 d停用。②滑车上血管和神经的损伤。BTX-A注射眉间纹时，应嘱患者皱紧眉头显示肌肉，将药液注入隆起的肌肉处。如果注射过深误穿透骨膜，会伤及滑车上神经和眶上神经内外支，可致滑车上动、静脉破裂。③上睑下垂与眉下垂。因BTX-A注射于眉间纹而发生上睑下垂者占1% ～2%，其产生的毒素是通过眶隔而影响提上睑肌下垂;在外眦鱼尾纹部位注射时，应注意与外侧眉毛的间隔，远离外眦，预防眉下垂。④角膜溃疡和穿孔。BTX-A注射眼周皱纹后，由于药物浸润眼内肌肉致瞬目动作减少，从而引起角膜暴露和干燥，发生溃疡和穿孔，特别是对患有面神经疾病的患者，应避免在下睑处注射，防止并发症的发生［14］。⑤眉形改变和发际线下垂。因BTX-A注射治疗额纹时，可能会出现眉下垂，致眉形改变和发际线下垂。若患者主诉前额沉重，有下压感，应注意注射点要分布均匀，在离眉部较近的三角区内，尽量避免注射。⑥鱼尾纹处皮肤堆积。由于眼轮匝肌外侧肌无力，因此在鱼尾纹处注射BTX-A，会导致皮肤松弛并堆积，使原有脂肪疝出的睑袋更加明显［15］。

总之，采用BTX-A局部注射治疗上面部动力性皱纹，无论稀释浓度为50 U/ml或25 U/ml，其疗效是肯定的。而且，高浓度的BTX-A注射与低浓度的BTX-A注射比较，其持续时间更长，疗效维持可近6个月。所以，对单个部位除皱治疗，笔者建议使用高浓度的BTX-A注射，因总剂量小，不会产生严重的不良反应;而对于多个部位或总剂量较大的注射除皱，推荐使用低浓度的BTX-A治疗，以减少不良反应的发生。当然，为使除皱美容效果进一步提升，需要进一步地研究和探索，如透明质酸或胶原蛋白等软组织填充剂的应用，以及结合激光技术等［4，16］。

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Clinical observation of two diluted botulinum toxin type A in the treatment of dynamic facial wrinkles

ZHU Lin，WU Yu-fen，TANG Yan-li.

(Department of Plastic Surgery，Shanghai Clinical Medical School of Tongji University，Shanghai 200941，China)

ObjectiveTo explore the curative effect and adverse reactions of two diluted botulinum toxin type A(BTX-A)in the treatment of dynamic facial wrinkles.MethodsAll 107 cases were randomly divided into Group A(58 cases)and Group B(49 cases)，which treated with 50 U/ml and the 25 U/ml concentration of BTX-A by local injection，respectively.The dosage of BTX-A，the therapeutic effect，duration and the incidence of adverse reactions were observed in the two groups.ResultsThe therapeutic dose of BTX-A were(46.20 ±3.91)U in Group A and(24.88 ±3.32)U in Group B，the difference between the two groups was significant(P＜0.05).Comparison of the onset time of curative effect and the therapeutic effect in two groups were not statistically significant(P＞0.05).The duration of the two groups was statistically significant difference(P＜0.05).The adverse reactions were 18 cases(31.0%)in Group A，while 7 cases(14.3%)in Group B，the difference was statistically significant(P＜0.05).Adverse reactions in the two groups could disappear at a relatively short time without any treatments.ConclusionThe application of two kinds of diluted BTX-A by local injection in the treatment of facial wrinkles was effective.For individual part，anti-wrinkle injection with 50 U/ml dilute concentration solution was recommended，for multiple parts，anti-wrinkle injection at 25 U/ml diluted concentration was recommended.

Botulinum toxin type A; Dilution; Dynamic wrinkles

200941 上海，上海同济大学医学院整形外科(朱 麟);上海市同仁医院特诊部整形美容科(吴玉芬，唐燕丽)

朱 麟(1980-)，男，上海人，主治医师，硕士.

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.09.002

R622

A

1673-7040(2014)09-0517-04

2014-05-10)