替加环素合成工艺优化

杨光新++钱志英

摘 要：盐酸米诺环素为原料，经硝化、还原再与叔丁胺基乙酰氯一盐酸盐反应得到替加环素。

关键词：替加环素 优化 抗生素

中图分类号：R978 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）08（b）-0003-02

综述：替加环素（Tigecycline）是由美国惠氏公司开发的甘氨酰四环素类抗生素，于2005年6月上市，该药可有效地对抗耐药菌株，包括MRSA感染。开发本品有着良好的前景。

1 合成路线

两条路线比较，Scheme1（图1）中因氯乙酰溴具有很大的毒性，并且后处理中用到大量的乙醚，不适合工业化生产；Scheme2（图2）具有原料易得、工艺简单、操作简便、收率较高、适合于工业化生产等优点，因此我们选择该路线为合成路线，合成收率在33%左右（以盐酸米诺环素计）。

2 实验部分

（1）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-硝基-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐（Ⅲ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中，加入738 ml（13.55 mol）硫酸，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃左右，氮气保护条件下分批加入82g（0.17 mol）盐酸米诺环素（Ⅱ）。加完，控制温度在5℃以下，再分批加入19.9 g（0.20 mol）硝酸钾，维持温度在5℃左右搅拌2h。将反应液缓慢滴加到冷却的4000 ml乙醚中，淡黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，转入真空干燥箱中40℃减压干燥至干，得111.3 g目标化合物（Ⅲ），收率为96%。

（2）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐（Ⅳ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中依次加入328 ml2mol/LH2SO4（0.66 mol）和426 ml乙二醇甲醚，搅拌，加入111.3 g（0.16 mol）Ⅲ和11.2 g10%Pd/C，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应完全。过滤去除钯炭，滤液滴加到4000 ml异丙醇与2880 ml乙醚的混合液中，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇和乙醚的混合液洗涤，滤饼转入真空干燥箱中40℃减压干燥至干，得目标化合物（Ⅳ）86.3 g，收率为81%。

（3）叔丁胺基乙酰氯一盐酸盐（Ⅵ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中加入100 g（0.60 mol）叔丁胺基乙酸一盐酸盐和400 ml（5.63 mol）氯化亚砜，升温至70℃反应1 h。加入甲苯使完全析晶，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤干后转入真空干燥箱中60℃减压干燥至干，得白色针状晶体（Ⅵ）80 g，收率为72%。

（4）替加环素（I）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中加入86.3 g （0.13 mol）Ⅳ和300 ml蒸馏水，搅拌，冰水冷却至5～10 ℃之间，维持温度分批加入71 g（0.38 mol）Ⅵ，加毕，同温搅拌1 h，之后继续维持温度向反应液中缓慢滴加30%氨水调节pH值至7.6，向反应液中加入500 ml二氯甲烷，搅拌15 min，分出有机层；水层再用稀氨水调节pH至7.6，加240 ml二氯甲烷，搅拌15 min，分出有机层；合并有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加100 ml冷二氯甲烷在0～5℃之间搅拌1 h，过滤，滤饼用冷二氯甲烷洗涤，转入真空干燥箱中30以下减压干燥5 h，得替加环素粗品32 g，收率42.5%。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry 1994，37（1）：184-188.

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.1999，9：1459-1462.

[3] U.S.P.5675030.

[4] U.S.P.5248797.

[5] Antimicrobial Activity of TBG-MINO 1999，43：738-744.

摘 要：盐酸米诺环素为原料，经硝化、还原再与叔丁胺基乙酰氯一盐酸盐反应得到替加环素。

关键词：替加环素 优化 抗生素

中图分类号：R978 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）08（b）-0003-02

综述：替加环素（Tigecycline）是由美国惠氏公司开发的甘氨酰四环素类抗生素，于2005年6月上市，该药可有效地对抗耐药菌株，包括MRSA感染。开发本品有着良好的前景。

1 合成路线

两条路线比较，Scheme1（图1）中因氯乙酰溴具有很大的毒性，并且后处理中用到大量的乙醚，不适合工业化生产；Scheme2（图2）具有原料易得、工艺简单、操作简便、收率较高、适合于工业化生产等优点，因此我们选择该路线为合成路线，合成收率在33%左右（以盐酸米诺环素计）。

2 实验部分

（1）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-硝基-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐（Ⅲ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中，加入738 ml（13.55 mol）硫酸，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃左右，氮气保护条件下分批加入82g（0.17 mol）盐酸米诺环素（Ⅱ）。加完，控制温度在5℃以下，再分批加入19.9 g（0.20 mol）硝酸钾，维持温度在5℃左右搅拌2h。将反应液缓慢滴加到冷却的4000 ml乙醚中，淡黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，转入真空干燥箱中40℃减压干燥至干，得111.3 g目标化合物（Ⅲ），收率为96%。

（2）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐（Ⅳ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中依次加入328 ml2mol/LH2SO4（0.66 mol）和426 ml乙二醇甲醚，搅拌，加入111.3 g（0.16 mol）Ⅲ和11.2 g10%Pd/C，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应完全。过滤去除钯炭，滤液滴加到4000 ml异丙醇与2880 ml乙醚的混合液中，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇和乙醚的混合液洗涤，滤饼转入真空干燥箱中40℃减压干燥至干，得目标化合物（Ⅳ）86.3 g，收率为81%。

（3）叔丁胺基乙酰氯一盐酸盐（Ⅵ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中加入100 g（0.60 mol）叔丁胺基乙酸一盐酸盐和400 ml（5.63 mol）氯化亚砜，升温至70℃反应1 h。加入甲苯使完全析晶，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤干后转入真空干燥箱中60℃减压干燥至干，得白色针状晶体（Ⅵ）80 g，收率为72%。

（4）替加环素（I）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中加入86.3 g （0.13 mol）Ⅳ和300 ml蒸馏水，搅拌，冰水冷却至5～10 ℃之间，维持温度分批加入71 g（0.38 mol）Ⅵ，加毕，同温搅拌1 h，之后继续维持温度向反应液中缓慢滴加30%氨水调节pH值至7.6，向反应液中加入500 ml二氯甲烷，搅拌15 min，分出有机层；水层再用稀氨水调节pH至7.6，加240 ml二氯甲烷，搅拌15 min，分出有机层；合并有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加100 ml冷二氯甲烷在0～5℃之间搅拌1 h，过滤，滤饼用冷二氯甲烷洗涤，转入真空干燥箱中30以下减压干燥5 h，得替加环素粗品32 g，收率42.5%。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry 1994，37（1）：184-188.

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.1999，9：1459-1462.

[3] U.S.P.5675030.

[4] U.S.P.5248797.

[5] Antimicrobial Activity of TBG-MINO 1999，43：738-744.

摘 要：盐酸米诺环素为原料，经硝化、还原再与叔丁胺基乙酰氯一盐酸盐反应得到替加环素。

关键词：替加环素 优化 抗生素

中图分类号：R978 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）08（b）-0003-02

综述：替加环素（Tigecycline）是由美国惠氏公司开发的甘氨酰四环素类抗生素，于2005年6月上市，该药可有效地对抗耐药菌株，包括MRSA感染。开发本品有着良好的前景。

1 合成路线

两条路线比较，Scheme1（图1）中因氯乙酰溴具有很大的毒性，并且后处理中用到大量的乙醚，不适合工业化生产；Scheme2（图2）具有原料易得、工艺简单、操作简便、收率较高、适合于工业化生产等优点，因此我们选择该路线为合成路线，合成收率在33%左右（以盐酸米诺环素计）。

2 实验部分

（1）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-硝基-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐（Ⅲ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中，加入738 ml（13.55 mol）硫酸，搅拌，冰盐浴冷却至-5℃左右，氮气保护条件下分批加入82g（0.17 mol）盐酸米诺环素（Ⅱ）。加完，控制温度在5℃以下，再分批加入19.9 g（0.20 mol）硝酸钾，维持温度在5℃左右搅拌2h。将反应液缓慢滴加到冷却的4000 ml乙醚中，淡黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，转入真空干燥箱中40℃减压干燥至干，得111.3 g目标化合物（Ⅲ），收率为96%。

（2）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-氨基-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐（Ⅳ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中依次加入328 ml2mol/LH2SO4（0.66 mol）和426 ml乙二醇甲醚，搅拌，加入111.3 g（0.16 mol）Ⅲ和11.2 g10%Pd/C，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应完全。过滤去除钯炭，滤液滴加到4000 ml异丙醇与2880 ml乙醚的混合液中，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇和乙醚的混合液洗涤，滤饼转入真空干燥箱中40℃减压干燥至干，得目标化合物（Ⅳ）86.3 g，收率为81%。

（3）叔丁胺基乙酰氯一盐酸盐（Ⅵ）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中加入100 g（0.60 mol）叔丁胺基乙酸一盐酸盐和400 ml（5.63 mol）氯化亚砜，升温至70℃反应1 h。加入甲苯使完全析晶，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤干后转入真空干燥箱中60℃减压干燥至干，得白色针状晶体（Ⅵ）80 g，收率为72%。

（4）替加环素（I）的制备。

在带有机械搅拌的反应瓶中加入86.3 g （0.13 mol）Ⅳ和300 ml蒸馏水，搅拌，冰水冷却至5～10 ℃之间，维持温度分批加入71 g（0.38 mol）Ⅵ，加毕，同温搅拌1 h，之后继续维持温度向反应液中缓慢滴加30%氨水调节pH值至7.6，向反应液中加入500 ml二氯甲烷，搅拌15 min，分出有机层；水层再用稀氨水调节pH至7.6，加240 ml二氯甲烷，搅拌15 min，分出有机层；合并有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加100 ml冷二氯甲烷在0～5℃之间搅拌1 h，过滤，滤饼用冷二氯甲烷洗涤，转入真空干燥箱中30以下减压干燥5 h，得替加环素粗品32 g，收率42.5%。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry 1994，37（1）：184-188.

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.1999，9：1459-1462.

[3] U.S.P.5675030.

[4] U.S.P.5248797.

[5] Antimicrobial Activity of TBG-MINO 1999，43：738-744.