肠道益生菌对非酒精性脂肪肝的影响

杨 文，王玉柱，于晓红，杨志健

海军总医院干部病房消化内科，北京 100048

肠道微生态是人体最大的微生态系统，栖息着大约1014数量级的细菌，菌种达1000余种，总质量约1～2 kg。在人体粪便样本中，细菌占到体积的30%，干粪便重量的1/3都是由细菌组成，每克粪便样本中含有1011个细菌[1-2]。如此庞大的肠道微生物群体，通过与宿主的长期协同进化，已经成为一个与人体密不可分的后天获得的重要“器官”，通过与多种环境条件的相互作用，影响着人体的各种生理病理代谢过程。肝脏在解剖上与肠道密切相关，通过门静脉循环与肠道相互影响，近来研究表明肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗和脂肪变等密切相关[3-4]，而后者也是非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的危险因子[5]。本文通过肠道菌群的干预性治疗，观察其对NAFLD的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年－2012年在海军总医院就诊、并经本人同意，通过腹部超声诊断为脂肪肝的患者。年龄50～85岁。脂肪肝的诊断标准参照2001年王纯正等[6]主编的《超声诊断学》和中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年2月修订的诊断标准[7]，根据声像图特征，将脂肪肝分为3度。排除标准为:(1)经常过量饮酒的人员;(2)年龄超过85岁;(3)既往患有慢性肝炎的患者;(4)糖尿病、恶性肿瘤、肝胆疾病等。

1.2 方法 观察对象随机分为服用肠道益生菌组和对照组，肠道益生菌组给予口服复方嗜酸乳杆菌片(通化金马药业集团股份有限公司，国药准字H10940114)，3次/d、2片/次，连续服用3个月。于服药前和服药后分别做腹部超声检查和清晨空腹抽血测定空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、血肌酐和尿素氮，服药期间饮食和运动量如常。用专用身高计和杠杆式体重秤分别测量身高、体质量，并计算体质量指数(BMI)(BMI=体质量/身高2)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0分析软件进行处理，观察组和对照组各变量之间比较采用t检验和χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 服药前观察组和对照组各项观察指标比较 各项指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

2.2 服用复方嗜酸乳杆菌片3个月后观察组和对照组比较 观察组脂肪肝完全消退者显著增加，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，而其他各项指标在两组之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

2.3 服药前后两组分别比较 观察组服药后较服药前脂肪肝完全消退者显著增加，差异有统计学意义(P＜0.01);而对照组各项指标比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，见表 1)。

2.4 服药前后两组各项观察指标差值的比较 脂肪肝消退、中度脂肪肝减少、总胆固醇、三酰甘油和尿素氮治疗前后的差值在观察组和对照组之间的差异均具有统计学意义(P ＜0.05，P ＜0.01，见表2)。

表1 服用复方嗜酸乳杆菌片前后观察组和对照组各项观察指标的比较Tab1 Comparison of the variables between compound eosinophil-lactobacillus tablets group and control group before and after the treatment by compound eosinophil-lactobacillus tablets

表2 两组各项观察指标服药前后差值的比较Tab2 Comparison of the difference of variables before and after treatment between compound eosinophil-lactobacillus tablets group and control group

3 讨论

非酒精性脂肪肝已成为全球的主要公共卫生问题之一，是无过量饮酒史而以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化等病理过程。本文研究结果显示口服肠道益生菌有助于脂肪肝的好转。Wigg等[8]对23例非酒精脂肪肝性肝炎(NASH)和23例健康对照组采用14CD-木糖和乳果糖呼气试验评价小肠细菌过度生长(SIBO)，结果50%的NASH患者有小肠细菌过度生长，而健康对照组只有22%。关于通过改变肠道菌群有利于脂肪肝恢复的确切机理目前仍不太清楚，其可能原因有:许多细菌代谢产物(例如:氨、酚类、乙醇等)具有肝脏毒素性[9]。在肥胖和酒精性脂肪肝患者中肠道内乙醇的产生量增加[10-11]，同时发现应用抗菌素治疗可以降低肠道乙醇的生成[12]。参与NAFLD/NASH发病的主要细菌代谢产物是脂多糖(LPS)，其实革兰氏阴性菌的细胞壁成分，具有活性的内毒素成分。肠道内细菌的死亡不断产生内源性的脂多糖，以Toll样受体-4(TLR-4)依赖的机制、通过肠道毛细血管发生移位，至此，脂多糖在摄入富含脂肪食物的作用下、合成脂蛋白和乳糜微粒(chylomicra)的促进下转移到靶组织[13]。实际上脂多糖的吸收是在脂质吸收时进行的[14]，脂多糖与脂多糖结合蛋白(LBP)相结合，并与炎症细胞表达的CD14结合、以可溶的形式进入肠道上皮细胞，LPS-LBP-CD14激活单核细胞、Kupffer细胞和星状细胞等炎症细胞的TLR-4。激活细胞内一系列连锁反应，包括应激活化激酶(stress-activated kinase)、丝分裂原激活激酶(mitogen-activated kinase)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、核因子kb(NFkB)和干扰素调节因子-3(IRF-3)。NFkB转位到细胞核，促进炎症因子TNF-α、白细胞介素-1和白细胞介素-6等的基因表达[9]。因此，TLR-4可以促进胰岛素抵抗，肝脏脂肪变性、炎症和肝纤维化。

关于益生菌方面的研究，Fan等[15]在高脂饲料诱发的大鼠NASH模型中发现，乳果糖可以降低肝脏炎症和门静脉LPS水平。其他的NAFLD模型也研究证实低聚果糖具有阻止肝脏脂肪变的有益作用[16]，在动物饲料中添加益生菌可以降低NAFLD动物肝脏内的脂肪含量[17]。

从本文结果看服用肠道益生菌有利于总胆固醇和三酰甘油的降低，既往也有类似研究证实肠道益生菌有利于降低总胆固醇和三酰甘油[18-19]，和本文结果相一致。其原因可能有以下几方面[19-20]:乳酸菌发酵的产物抑制胆固醇合成酶，从而抑制胆固醇的生成;细菌促进粪便中胆固醇的排泄;肠道细菌通过与胆固醇结合抑制其吸收入血液;肠道细菌通过干扰胆盐的循环，促进其排泄，从而增加胆盐合成对胆固醇的需求量，其结果导致体内胆固醇的消耗量增加。

总之，本文研究表明口服益生菌可以降低NAFLD的发生，并可降低胆固醇和甘油三酯，提示肠道益生菌可能具有预防和治疗NAFLD的作用。

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