偏头痛静息态功能磁共振局部一致性分析

吴宏赟 张思硕 彭 伟

山东中医药大学附属医院脑病科，山东济南 250014

偏头痛是ICHD-Ⅱ（The International Classification of Headache Disorders：2nd edition）[1]中排列在首位的头痛类型，是发作性且常为单侧的搏动性头痛。近年来其发病率逐渐升高，给患者正常生活及工作带来了极大的困扰。2010年中国头痛流行病学调查结果表明：我国偏头痛发病率为9.3%，女性高于男性。随着磁共振技术发展，已发现偏头痛患者存在脑部结构器质性改变，发作期间脑功能异常，但采用静息态功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术探索偏头痛发作间期脑功能特点的研究较少。本研究采用局部一致性 （regional homogeneity，ReHo）分析对偏头痛发作间期脑功能特点进行探索。

1 对象与方法

1.1 对象

选择山东中医药大学2012级硕士及博士研究生18名为研究对象，均于2013年10月～2014年5月接受fMRI扫描。按照ICHD-Ⅱ[1]中无先兆偏头痛的诊断标准选择偏头痛患者9例。另选择9例性别、年龄匹配的健康志愿者作为对照组。所有受试者均为右利手，无fMRI扫描禁忌证，如体内无金属植入物、无幽闭证、无不自主运动等。偏头痛组9例，其中男6例、女3例；平均年龄（25.33±1.12）岁。对照组9例，其中男6例、女3例；平均年龄（25.00±1.12）岁。本研究经山东中医药大学附属医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 扫描方法

静息态fMRI扫描于山东中医药大学附属医院，采用飞利浦ACHIEVA 3.0T全身磁共振成像扫描仪完成。研究者向受试者认真耐心交待扫描过程，受试者仰卧于检查床上，使用泡沫耳塞、眼罩及海绵垫。嘱受试者在扫描过程中保持静息状态，即：①闭眼；②清醒，避免入睡；③不执行任何认知任务，避免思考问题[2]。

功能成像采用梯度回波序列，扫描参数为：TR=3000 ms，TE=35 ms， 矩阵=128×128，FOV=230 mm×230 mm，翻转角 90°，层厚 5 mm，层间距=0，隔层扫描，共30层，扫描包括全脑以及小脑和脑干。

结构像采用T1加权快速扰相梯度回波序列，包括从颅顶到颅底全脑范围，扫描参数为：TR=8.0 ms，TE=3.8 ms，FOV=250 mm×250 mm，矩阵=512×512，翻转角 12°，层厚1 mm。

1.3 数据处理方法

采用MRIconvert将DICOM格式扫描数据转换为 NIfTI（.hdr/.img）格式；然后在 Matlab 2010b 平台运行DPARSF[3]对NIfTI数据进行去除前10个时间点、时间层校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移、保留0.01～0.08 Hz滤波等一系列预处理；计算ReHo后再用8 mm×8 mm×8mm半高全宽的高斯核函数进行空间平滑，最终得到每一位受试者标准化ReHo图。

在Matlab 2010b平台运行REST 1.8[4]对两组标准化ReHo图进行双样本t检验。采用REST Slice Viewer查看最终结果，以P＜0.01为差异有统计学意义，连接规则rmm=4，并进行Alphasim校正。

2 结果

两组差异脑区局部一致性比较。与对照组比较，偏头痛患者在右侧小脑、左侧额上回（BA8）ReHo值下降，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。ReHo图显示偏头痛患者较健康对照右侧小脑、左侧额上回局部一致性下降。见表1、图1。

表1 偏头痛组和对照组的ReHo差异

3 讨论

偏头痛严重影响患者日常生活和工作，导致生活质量降低。治疗花费及因工作效率下降导致创造效益减少都使得家庭、社会经济负担加重。世界卫生组织将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病[5]。DTI研究发现，双侧侧脑室旁周围白质及双侧枕叶皮层下白质微观结构改变，说明偏头痛患者早期即有脑部器质性损害[6]。fMRI研究发现红核和黑质基线信号增加在枕叶皮层信号增加和发生视觉先兆之前，提示这些脑干结构是参与偏头痛发作神经网络中的一部分，偏头痛发作时脑功能有明显变化[7]。为明确偏头痛发作间期是否仍存在脑功能改变，对偏头痛发作间期静息态fMRI数据进行ReHo分析。

图1 两组局部一致性差异图

受试者在接受静息态fMRI扫描时，既不添加外来刺激，也不需要执行任何任务[8]，仅需处于安静、闭眼、相对放松的状态，消除了任务态fMRI研究中受试个体执行任务情况差异对研究结果的影响。所采集的这种自发低频活动信息被定义为脑功能基线信息，反映中枢神经系统基础状态下自发功能活动[9]。ReHo分析用于研究静息状态下，某体素与其相邻体素之间自发神经元活动一致性的情况，主要用于分析脑局部活动的差异。本研究采用ReHo分析探索偏头痛发作间期脑功能改变。结果显示，偏头痛患者较健康对照者右侧小脑、左侧额上回（BA8）ReHo值下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。提示偏头痛患者右侧小脑和左侧额上回神经元活动一致性减弱，局部功能异常。

小脑既往被认为是参与躯体平衡和肌张力调节以及协调随意运动，现有许多证据表明小脑具有非运动功能，表现在感觉、认知、情感等方面。疼痛矩阵（pain matrix）由一个感觉亚系统（构成疼痛感觉）和一个情感亚系统（构成疼痛的特征性厌恶情绪）组成，小脑是疼痛矩阵的组成部分。发生疼痛时，疼痛矩阵复杂神经网络中的小脑、次级感觉运动皮层、前扣带回皮层、脑岛、皮下层结构（如丘脑和脑干）被激活。小脑在执行感觉任务时被激活，与感觉的提取和鉴别有关[10]。本研究发现偏头痛患者发作间期小脑局部ReHo下降，神经元活动一致性下降，一旦受到诱因触发偏头痛，小脑等相关结构迅速被激活，参与偏头痛发生、发展及情绪改变。显示偏头痛患者脑功能在发作期和发作间期存在较大差异。也有研究报道偏头痛发作间期小脑ReHo升高，这可能与纳入病例病程和头痛程度有关[11]。本研究纳入偏头痛患者头痛程度相对较轻、病程较短，发作间期小脑ReHo下降，推测随着病情进展，发作间期ReHo持续升高，尚需要进一步研究。

第二个差异脑区位于左侧额上回。Rocca等[12]发现，偏头痛患者额叶灰质密度减少和执行功能较差，表明形态学改变导致执行功能受损。除了形态学发生改变，偏头痛患者大脑痛觉调节相关皮质以及额叶存在功能失调[13]。前额叶皮质是指初级运动皮层和次级运动皮层以外的全部额叶皮层，是阿片类药物以及其他形式镇痛的疼痛调节区。Aderjan等[14]发现连续8 d给予无先兆偏头痛患者每天20 min三叉神经疼痛刺激后，分别在第1天、第8天和第3个月扫描fMRI，结果偏头痛患者前额叶皮质和右侧前扣带回的神经元活动水平下降，并且与病程呈负相关。在偏头痛发作间期，额叶神经元活动水平下降，ReHo减低，与Aderjan等[14]研究结果一致。而且，该差异脑区峰值点位于Brodmann分区8区，即额叶眼动区。该区为随意性侧视中枢，支配双眼按照他人的指示向左右看。该区ReHo下降，推测无先兆偏头痛患者存在潜在的随意性侧视功能障碍。

本研究不足之处在于：①静息态fMRI扫描耗时长和花费大，本研究仅纳入9例偏头痛患者及相匹配的健康对照者9例，下一步将继续收集偏头痛静息态fMRI数据资料扩大样本含量；②纳入病例头痛程度较轻，病程较短，静息态fMRI改变不典型或者不明显，随着样本量扩大，可以根据病情或者病程分类，观察不同病情或者不同病程患者静息态fMRI特点。

[1]Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The International Classification of Head ache Disorders：2nd edition[J].Cephalalgia，2004，24（Suppl1）：9-160.

[2]Biswal B，Yetkin FZ，Haughton VM，et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI[J].MagnReson Med，1995，34（4）：537-541

[3]ChaoGan Y，YuFeng Z.DPARSF：A matlab toolbox for"pipeline"data analysis of resting-state fMRI [J].Front Syst Neurosci，2010，4：13.

[4]Song XW，Dong ZY，Long XY，et al.REST：a toolkit for resting-state functional magnetic resonance imaging data processing[J].PLoS One，2011，6（9）：e25031.

[5]LiPton RB，Diamond S，Reed M，et al.Migraine diagnosis and treatment：results from the American Migraine StudyⅡ [J].Headache，2001，41（7）：638-645.

[6]李凤鹏，于生元.偏头痛患者磁共振弥散张量成像的初步探讨[J].武警医学，2013，24（7）：588-590.

[7]Cao Y，Aurora SK，Nagesh V，et al.Functional MRI-BOLD of brainstem structures during visually triggered migraine[J].Neurology，2002，59（1）：72-78.

[8]Greicius MD，Krasnow B，Reiss AL， et al.Functional connectivity in the resting brain：a network analysis of the default mode hypothesis[J].PNAS，2003，100（1）：253-258.

[9]Gusnard DA，Raichle ME.Searching for a baseline：functional imaging and the resting human brain[J].Nat Rev Neurosci，2001，2（10）：685-694.

[10]Gao JH，Parsons LM，Bower JM，et al.Cerebellum implicated in sensory acquisition and discrimination rather than motor control[J].Science，1996，272（5261）：545-547.

[11]任璐.偏头痛患者的静息态功能磁共振研究[D].石家庄：河北医科大学，2013：19-26.

[12]Rocca MA，Ceccarelli A，Falini A，et al.Brain gray matter changes in migraine patients with T2-visible lesions：a 3-T MRI study[J].Stroke，2006，37（7）：1765-1770.

[13]Mongini F，Keller R，Deregibus A，et al.Frontal lobe dysfunction in patients with chronic migraine：a clinical-neuropsychological study[J].Psychiatry Research，2005，133（1）：101-106.

[14]Aderjan D，Stankewitz A，May A.Neuronal mechanisms during repetitive trigemino-nociceptive stimulation in migraine patients[J].Pain，2010，151（1）：97-103.