肿瘤标志物NSE和Cyfra21-1在肺癌化疗效果评估中的价值

梁子坤 吴恩东 孙 勇 尹颜军 时广利▲ 张宝秋

1.首都医科大学附属北京胸科医院外科，北京 101149；2.首都医科大学附属北京胸科医院检验科，北京 101149

肺癌是当今世界最常见的威胁人类健康的恶性肿瘤。近几年来，在中国的许多大中城市中，肺癌的发病率和病死率逐年上升，已成为常见的恶性肿瘤之首[1]。大多数肺癌患者到医院就诊时就已经处于晚期，从而不能得到手术治疗，多年的临床实践证明，化疗能够有效地延长晚期肺癌患者的生存时间[2]。大量的研究表明，肿瘤标志物在肺癌的早期诊断、辅助诊断、判断预后情况以及化疗疗效监测中有着非常重要的应用价值[3-4]。本课题组前期的实验结果表明，血清中神经元特异性烯醇化酶 （NSE）和细胞角质蛋白19（CYFRA21-1）对于肺癌的鉴别诊断和辅助诊断具有非常好的临床应用价值[5]。本研究重点为观察肺癌患者化疗前后血清中NSE和CYFRA21-1的浓度变化，评价其在肺癌化疗效果评估中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年8月～2013年6月首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科收治的初治肺癌患者124例。其中男77例，女47例；年龄38～85岁，平均59岁。所有患者均经细胞学或组织学确诊，以往未进行过放疗或化疗。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者70例、小细胞肺癌（SCLC）患者54例。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 抽取肺癌患者空腹静脉血4 mL（包括化疗前、化疗后1个周期和化疗后2个周期的血液标本）。所有标本经4000 r/min离心后分离出血清，放入-20℃冰箱冷冻保存，血清标本集中检测前室温融化。NSE和CYFRA21-1检测试剂盒均由瑞典康乃格公司生产，检测的临界值分别为15 ng/mL和4 ng/mL。

1.2.2 化疗方案 吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H20030105）1250 mg/m2，第 1 天、第 8天；顺铂 （南京制药厂有限公司，国药准字H20103216）75 mg/m2，第1天，21 d为1个周期。每个周期开始时如果血液学毒性未恢复，则推迟第1天的给药，直至血中性粒细胞≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L。

1.2.3 化疗效果评价 全部肺癌患者至少经过2个周期的化疗后，参照世界卫生组织实体瘤疗效评价的标准进行综合评价，疗效评价结果分为疾病完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，非正态分布的计量资料用中位数（M）及四分位数间距（Q）表示，采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌患者化疗前和化疗后血清中NSE和CYFRA21-1浓度变化

结果显示：SCLC患者化疗后1个周期与化疗前比较，NSE的水平显著下降，差异有统计学意义，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；NSCLC患者化疗1个周期后与化疗前比较，CYFRA21-1的水平显著下降，差异有高度统计学意义（P＜0.05）。化疗2个周期后与化疗1个周期后比较，血清中NSE和CYFRA21-1的水平变化差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同病理分型患者血清NSE和CYFRA21-1浓度比较（M，Q）

2.2 不同化疗效果的肺癌患者化疗前和化疗后NSE和CYFRA21-1浓度变化

应用实体瘤法对所有肺癌患者化疗2个周期后的疗效进行评价，评价结果显示：PD 9例，SD 49例，PR 66例，CR 0例。化疗1个周期后，PD患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平显著升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；化疗2个周期后与化疗1个周期后比较，PD患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平变化差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗1个周期后，SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平显著下降，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；化疗2个周期后与化疗1个周期后比较，SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平变化差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 见表 2。

3 讨论

肿瘤标志物是在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成，存在于肿瘤组织本身或分泌至血液或其他体液中[6]。肿瘤标志物异常产生或升高，能够反映肿瘤的存在和生长，有助于进行肿瘤诊断、分类、判断预后及指导治疗。细胞角蛋白是上皮细胞的一种中微丝蛋白，是细胞骨架的中间丝蛋白家族中最复杂的亚类，在多数肿瘤细胞中均出现细胞角蛋白的过度表达，其已成为上皮来源恶性肿瘤临床辅助诊断、鉴别诊断、疗效监测及判断预后的有效指标。目前发现细胞角蛋白有20多种，在恶性上皮肿瘤中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，释放出大量的可溶性细胞角蛋白19片段。通过检测外周血中细胞角蛋白19片段的浓度可用于肿瘤的早期诊断、判断预后和疗效评估[7-9]。目前最常用的细胞角蛋白19片段是CYFRA21-1，CYFRA21-1是上皮细胞骨架的一种中间丝状物，其主要分布于上皮肿瘤细胞的细胞质中,当上皮组织细胞发生突变时，会有大量的CYFRA21-1释放出来进入血液[10-12]。NSE是烯醇化酶的一种同工酶，主要分布于神经元和神经内分泌细胞中，肺癌组织中的NSE含量明显高于正常肺组织。而小细胞肺癌是一种神经内分泌系统肿瘤，其恶性程度较高，具有神经内分泌细胞的特性。NSE在小细胞肺癌中有较好的敏感性和特异性，因此，NSE可作为小细胞肺癌辅助诊断和鉴别诊断的重要指标[13-15]。

表2 不同化疗效果患者化疗前后血清NSE、CYFRA21-1浓度比较（M，Q）

化学治疗能够有效地提高肺癌患者的生存率，但是肺癌一线化疗的有效率只有30%左右，大部分的肺癌患者需要进行二线化疗。目前临床上大多应用WHO的实体瘤疗效评价法评估肺癌患者的化疗效果，一般是在肺癌患者至少进行2个周期的化疗后，根据相应的影像学资料进行疗效评价。因此，这种化疗效果评价方法费用较高，而且评价周期长，不仅增加了经过一线化疗后效果不佳患者的医疗费用，还不能让患者在第一时间获得最佳的化疗方案。而肿瘤标志物在临床实际应用中可用来评估化疗效果的好坏，优点是费用低廉、检测方便[17-18]。本研究结果发现，经过1个周期的化疗后，SCLC患者NSE的水平显著下降，NSCLC患者CYFRA21-1的水平显著下降，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；化疗2个周期后与化疗1个周期后比较，肺癌患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平变化差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗1个周期后，PD患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平显著升高，SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平显著下降，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；化疗2个周期后与化疗1个周期后比较，PD、SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平变化差异无统计学意义（P＞0.05）。以上研究结果与刘天舟等[19]、段惠洁等[20]的研究结果基本一致，这些研究结果表明，NSE对于SCLC的化疗效果评价以及CYFRA21-1对于NSCLC的化疗效果评价有着重要的临床参考价值。由于在肺癌患者进行1个周期的化疗后，血清中NSE和CYFRA21-1的水平与化疗2个周期时的水平变化不大，都能够对化疗效果进行评价。因此，在临床应用中，根据肺癌患者化疗前和化疗1个周期后血清中NSE和CYFRA21-1的浓度变化，可以评估肺癌患者一线化疗的效果[21]。

总之，根据本研究结果得出结论，血清NSE和CYFRA21-1浓度变化能够在化疗1周期后对化疗效果进行评估。NSE可用于SCLC化疗效果的早期评价，CYFRA21-1可用于NSCLC化疗效果的早期评价。

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