FOLFOX4方案治疗晚期肝细胞癌的多中心Ⅱ期临床研究

罗兰云

（四川省医学科学院·四川省人民医院，成都 610072）

原发性肝癌作为一种临床常见的恶性肿瘤，对我国广大人民群众的身心健康造成了较大危害，而90%以上的原发性肝癌都是原发性肝细胞癌，它具有病死率高、进展快和病程短等特点［1］。手术切除是原发性肝细胞癌首选治疗方法，但肝细胞癌早期发现率较低，恶性程度较高，绝大多数肝细胞癌患者被发现时已经出现了远处转移或已达局部晚期，错过了最佳手术治疗时机，与此同时，他们的病灶多为多发性癌结节，不能采取手术切除的方式，常用的姑息治疗手段就是系统化疗。本文就FOLFOX4方案治疗晚期肝细胞癌的多中心Ⅱ期进行临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2012年3月～2013年4月收治的晚期肝细胞癌患者100例，女45例，男55例，年龄最大76岁，最小25岁，平均年龄（50.5±13.3）岁。基于国际抗癌联盟（UICC）2010年第7版肝癌分期标准，患者均为Ⅱ期。肝功能Child-Pugh分级：A级70例，B级30例，肿瘤大小为2.0cm×3.0cm×1.5cm～15.0cm×19.0cm×16.0cm。病例入选标准：1）门静脉主干非完全阻塞，肿瘤面积占肝脏70%以下；2）预计生存期≥3个月，Karnofsky评分均＞70分；3）病理确诊为肝细胞癌；4）无化疗禁忌证，如门静脉主干完全癌栓、主要脏器功能障碍等；5）手术前未行任何新辅助治疗。所有患者随机分为观察组（50例）和对照组（50例）。观察组女22例，男28例，年龄最大76岁，最小27岁，平均年龄（50.8±11.3）岁；对照组女23例，男27例，年龄最大74岁，最小25岁，平均年龄（50.1±12.1）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组病例均采用Seldinger技术经股动脉穿刺插管到肝总动脉行诊断性造影，根据病灶供血解剖学特点，采用超选择性插管技术将导管尽量深入地插入靶血管［2］。

对照组行常规TACE术治疗，采用常温化疗灌注、常温碘油＋MMC混合乳剂栓塞，常规明胶海棉颗粒栓塞，术后采用抗感染、止吐和水化等对症处理。基于患者的临床症状、耐受性、治疗反应、肝肾功能和血常规等情况合理确定重复TACE治疗的次数，通常2～6次 ，每次间隔1～2个月。观察组在此基础上采用FOLFOX4方案治疗，即：第1天静脉滴注85mg·m－2奥沙利铂（国药准字H20051985，保定三九济世生物药业有限公司生产），滴注时间持续2h；第1、2天静脉滴注200mg·m－2亚叶酸钙（国药准字H20080718，江苏恒瑞医药股份有限公司生产），滴注时间持续2h；第1、2天静脉推注400mg·m－25-氟尿嘧啶（国药准字H3102593，上海旭东海普药业有限公司生产），然后再持续静脉滴注22h5－氟尿嘧啶，剂量控制在600 mg·m－2，每2w为1个周期，连续3个周期。

1.3 疗效评价

基于美国肝病学会（AASLD）疗效评价实体瘤标准（RECIST）修订版［2］来进行疗效评价，完全缓解：全部的目标病灶动脉增强显影都已经消失；部分缓解：目标病灶（动脉增强显影）的直径总和缩小≥30%；疾病稳定：目标病灶（动脉增强显影）的直径总和缩小20%～29%；疾病进展：目标病灶（动脉增强显影）的直径总和缩小＜20%。总有效率为部分缓解＋完全缓解［3］。

AFP值：对术后1个月及术前AFP值进行测定，明显下降：AFP值下降＞50%；中度下降：AFP值下降20%～50%；轻度下降：AFP值下降＜20%；升高：AFP值升高［4］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期临床疗效

观察组患者总有效率92%，对照组患者总有效率70%，两组患者总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）（见表1）。

2.2 生存情况

观察组3个月和12个月后生存率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者6个月后生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表2）。

2.3 血清AFP水平下降情况比较

观察组血清AFP水平总下降率（90%）明显高于对照组（64%），差异有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。

表1 近期临床疗效［n（%）］

表2 生存情况［n（%）］

表3 血清AFP水平下降情况比较［n（%）］

2.4 不良反应

两组患者都出现了一些不良反应，如手足综合征、口腔黏膜炎、神经毒性、消化道症状和骨髓抑制等，但发生例数相近，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），且都不严重，均为Ⅰ～Ⅱ级，都处于耐受范围。

3 讨论

常规TACE术是治疗晚期肝癌最有效的、首选的方法之一，TACE一方面既能够降低化疗药物的全身毒性，又能够给予患者较高的肿瘤局部化疗药物浓度；另一方面，它还能够阻滞肿瘤血供、增加化疗药物接触时间，进而使肿瘤细胞缺氧、缺血，最终让肿瘤细胞凋亡、坏死。但TACE术也存在着临床疗效和血清AFP水平下降率不高等问题，且术后很容易出现全身复发或局部复发的现象，总体生存率低。化疗方案能够降低肿瘤远处转移及局部复发风险，使患者的生存率大大提高。但肝细胞癌对于传统的细胞毒类药物原发耐药，有效率低，且国内外医学界一直都没有标准的化疗肝细胞癌的方案和药物。一项随机对照Ⅱ期、国际多中心的临床研究（EACH研究）［3］结果表明：与单药阿霉素相比，由5氟尿嘧啶、LV（亚叶酸钙）和OXA（奥沙利铂）所组成的FOLFOX4方案在治疗肝细胞癌的无复发生存期、有效率方面优势明显，且还可能会延长患者生存期。FOLFOX4方案因此被《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》（中华人民共和国卫生部颁发）收录，推荐用于晚期肝细胞癌治疗［4］。

在系统化疗晚期肝细胞癌中，顺铂是最为常用的药物之一，其抗瘤活性强，但肝肾毒性大，会严重影响患者的生存治疗。而奥沙利铂的作用效果、作用机制与顺铂类似，但细胞毒作用更强、更快，抗瘤谱扩大，抗瘤活性增强，且肝肾毒性及血液学毒性很小［5］。将奥沙利铂与5－氟尿嘧啶、亚叶酸钙联用，效果较佳。本研究表明：在不增加不良反应的前提下，FOLFOX4方案治疗晚期肝细胞癌的近期临床疗效、生存情况和血清AFP水平下降情况均明显优于单纯采用常规TACE术治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05）。总之，对于晚期肝细胞癌患者而言，FOLFOX4方案治疗临床疗效较佳，安全可靠，可以提高患者的生存质量，不会出现较为严重的并发症，值得临床推广应用。

［1］Sasaki A，Lwashita Y，Shibata K，etal.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32（7）：773-779.

［2］Fakih MG.S-fluoi1leucovorin and oxaliplatin（FOLFox）in the treatment of metastatic colon cancer with severeliver dysfunction［J］.Oncology，2004，67（3-4）：222.

［3］Ikeda M，Okusaka T，Ueno H，et a1.A phase II trial of continuous infusion of 5-fluomuracil，mitoxantrone，and cisplatin for metastatic hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，2013，66（11）：450-453.

［4］高德荣，韩雅玲，温珍平，等.门冬氨酸钾镁与葡萄糖酸钙联用防治奥沙利铂神经毒性的临床观察［J］.现代肿瘤学，2007，15（3）：417-418.

［5］杨朝旭，秦叔连.奥沙利铂治疗原发性肝癌的临床研究进展［J］.临床肿瘤学杂志，2010，15（9）；845-855.