泛耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关肺炎的临床疗效分析

王立万，邹 琳，李洪霞，李天志

中国人民解放军总医院呼吸内科，北京 100853

泛耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关肺炎的临床疗效分析

王立万，邹 琳，李洪霞，李天志

中国人民解放军总医院呼吸内科，北京 100853

目的总结泛耐药鲍曼不动杆菌 (PDR-Ab)感染的临床特点，分析不同抗菌药物对PDR-Ab所致肺部感染的治疗效果，为PDR-Ab肺部感染提供临床经验与治疗方案。方法选取中国人民解放军总医院老年病区2009年4月至2010年4月老年呼吸机相关肺炎为研究对象，分离获取患者下呼吸道分泌物中PDR-Ab，并对其临床分布特征、药物敏感结果以及在此基础上进行的治疗及预后等方面进行回顾性分析。结果在126例老年呼吸机相关肺炎患者中，42例以PDR-Ab为优势菌。A组20例应用头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗，临床总有效率为65%，细菌清除率为40%。B组22例应用其他抗菌药物治疗，临床总有效率为22．7%，细菌清除率为13．6%。PDR-Ab培养阳性前住院天数和机械通气时间是影响细菌清除的主要因素 (P均＜0．01)。结论头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对PDR-Ab引起的下呼吸道-肺感染具有一定疗效，该治疗方案在临床应用中具有重要的实际意义。

泛耐药鲍曼不动杆菌;头孢哌酮/舒巴坦;米诺环素;影响因素

Acta Acad Med Sin，2014，36(2)：185-188

鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter baumanii，Ab)是一种非发酵糖革兰阴性杆菌。随着抗生素的广泛应用，Ab已成为医院感染中的主要病原菌之一，最常见的感染类型是医院获得性肺炎，接受呼吸机治疗的患者更为易感，而且多重耐药菌日渐增加，出现了对目前常规检测的抗菌药物全部耐药的菌株，即泛耐药鲍曼不动杆菌 (pandrug-resistant Acinetobacter baumannii，PDR-Ab)，使抗菌药物选择异常棘手，迄今为止如何治疗PDR-Ab仍是一个全球性的难题［1-2］。为此，本研究对中国人民解放军总医院老年病区2009年4月至2010年4月出现的呼吸机相关肺炎 (ventilator-associated pneumonia，VAP)患者的PDR-Ab临床特征及临床治疗方法进行回顾性调查，以期为由PDR-Ab感染引发VAP的临床治疗提供经验。

资料和方法

资料收集中国人民解放军总医院老年病区2009年4月至2010年4月分离出PDR-Ab的VAP病例，其临床资料完整。PDR菌株是指对常用的抗假单胞菌属的青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类和磺胺类均耐药的菌株，中介菌株亦划归为耐药。

药敏试验所有患者痰标本均通过人工气道留取，由中国人民解放军总医院微生物科按常规细菌培养。PDR-Ab为优势菌是指PDR-Ab常规细菌培养阳性。采用Kirby Bauer琼脂扩散法进行药敏试验，药敏纸片为英国Oxoid公司产品，至少测定对16种抗菌药的敏感性，包括阿米卡星、庆大霉素、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、左氧氟沙星、环丙沙星、米诺环素、复方新诺明和多粘菌素B，按美国临床实验室标准化委员会2000年版标准判读结果。

临床资料收集记录患者基础情况，包括年龄、性别、基础疾病、分离菌株PDR-Ab培养阳性前住院天数、机械通气时间 (包括气管插管和气管切开的时间)、急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ、临床肺部感染评分及血浆前白蛋白。治疗期间记录用药疗程、症状、体征变化、每周至少留取2次痰培养、胸部X线检查、肝肾功能和不良反应。拔除气管插管后根据临床情况留取培养，若无感染征象，考虑为治愈。

分组根据患者所用的药物，划分为A、B两组进行回顾性分析。A组20例，初始治疗选用静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦 (大连辉瑞制药有限公司)，每8小时1次，每次用量为3 g，同时联合口服米诺环素治疗(江苏苏州惠氏-百宫制药有限公司)，每12小时1次，每次用量为0．1 g。B组22例，初始治疗选用其他药物，包括亚胺培南/西司他丁、美洛培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦与左氧氟沙星或莫西沙星联合治疗，用药剂量均按临床常规进行，记录两组的基础情况、用药疗程、疗效及预后。

疗效评价按照国家卫生和计划生育委员会1993年颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》，临床疗效判断标准主要根据患者的症状、体征和实验室检查分为痊愈、显效、进步、无效4级;细菌学疗效根据病原学检查分为清除、未清除、替换和再感染。记录感染后28 d的病死率。

统计学处理采用SPSS 13．0统计软件，结果以均数±标准差表示，计量资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，影响预后的因素采用多元Logistic回归分析，P＜0．05为差异具有统计学意义。

结 果

药敏试验结果来自14个病区的126例老年VAP患者中以PDR-Ab为优势菌的菌株共计42株，其中28株对所测抗菌药物的耐药率均为100%，14株处于中介菌株，包括6株 (14．3%) 多粘菌素B、4株 (9．5%)米诺环素、3株 (7．1%)头孢哌酮/舒巴坦和1株(2．4%)左旋氧氟沙星。42例PDR-Ab所致VAP患者中，此前有13例检出Ab(非优势菌种)，均未作药敏试验。

患者临床特征以PDR-Ab为优势菌的42例(33．3%)VAP患者中，男性39例、女性3例，平均年龄88．6岁 (82～106岁)，气管切开26例、气管插管16例。患者合并多种基础疾病，其中慢性肺部疾患30例、脑血管疾患13例、糖尿病11例、恶性肿瘤10例，合并心功能不全18例，肾功能不全11例。A、B两组患者的基本临床特征除气管切开外其余差异均无统计学意义 (P＞0．05)(表1)。

治疗方案A组20例均应用头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素，用药疗程 (14．9±3．9)d。B组22例用药分别为：美洛培南联合左氧氟沙星3例、美洛培南联合莫西沙星3例、亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星3例、亚胺培南/西司他丁联合莫西沙星3例、哌拉西林/舒巴坦联合左氧氟沙星3例、哌拉西林/他唑巴坦联合左氧氟沙星3例、头孢哌酮/舒巴坦联合左氧氟沙星4例，用药疗程 (14．5±4．3)d。

疗效 临床疗效：A组痊愈7例、显效6例，临床总有效率65% (13/20)。B组痊愈2例、显效3例，临床总有效率22．7% (5/22)，B组有效者应用药物为含舒巴坦的复方制剂+左氧氟沙星。2组中无1例出现药物相关的不良反应。细菌学疗效：A组清除8例、优势菌替换5例、未清除7例、细菌清除率为40%(8/20);B组清除3例，细菌清除率为13．6%(3/22)，均来自应用药物为含舒巴坦的复方制剂+左氧氟沙星患者。

影响细菌清除的因素A组患者尽管应用同一治疗方案，但与总有效率相比，细菌清除率较低。分析显示PDR-Ab培养阳性前住院时间和机械通气时间是影响细菌清除的因素 (表2)。

预后42例患者中28 d内两组分别有2例拔除气管插管;共死亡3例(A组1例、B组2例)，总病死率 7．1% 。

讨 论

近年，下呼吸道标本中PDR-Ab的检出率越来越高，在有危重的基础性疾病、机械通气、病期长、免疫功能低下及反复使用抗菌药物的患者，情况尤为严重。鲍曼不动杆菌耐药机制极为复杂，包括外膜蛋白缺失、青霉素结合蛋白改变、产生多种灭活酶 (如金属酶、AmpC酶、OXA型β内酰胺酶)和钝化酶、药物泵出机制和药物作用靶位的结构基因突变等［3-7］。针对泛耐药菌感染，临床最大的困扰是选用何种抗菌药物治疗。目前的现状依然是仅凭经验用药，因此，不同病区的患者，初始治疗方案各不相同，其疗效亦存在差异。本研究分析我院14个老年病区近1年PDR-Ab所致VAP的治疗效果，将初始经验性治疗方案头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素作为研究对象，发现其在临床疗效及细菌清除上有一定优势，与其他研究［8-10］结果相似。

表1 两组患者临床特征比较 (±s)Table 1 Clinical features in two groups(x－±s)

表1 两组患者临床特征比较 (±s)Table 1 Clinical features in two groups(x－±s)

A组：初始治疗选用头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素;B组：初始治疗选用其他抗菌药物;APACHEⅡ：急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ;CPIS：临床肺部感染评分Group A：cefoperazone/sulbactam plus minocycline in the initial treatment;Group B：other antimicrobial drugs in the initial treatment;APACHEⅡ：Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ;CPIS：Clinical Pulmonary Infection Score

分组Group 年龄 (岁)Mean age(year)前白蛋白Prealbumin(mg/L)APACHEⅡ评分APACHEⅡscore CPIS评分CPIS score气管插管Endotracheal intubation(d)气管切开Tracheotomy(d)A 组 Group A(n=20) 89．1 ±3．2 185 ±35 14．9 ±1．8 5．8 ±1．2 5．7 ±1．8 298．5 ±6．5 B 组 Group B(n=22) 88．3 ±2．8 193 ±29 14．1 ±2．1 6．0 ±0．9 6．2 ±0．9 309．5 ±4．7 0．42 0．42 0．19 0．54 0．26 0．00 P

表2 影响细菌学清除效果的因素Table 2 Influencing factors of bacterial clearance

本研究头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗方案有一定疗效，究其原因，可能存在以下几个方面：其一，与舒巴坦对不动杆菌的特殊作用有关。近年研究显示舒巴坦与大多数β内酰胺类不同，它能直接作用于细菌的青霉素结合蛋白2(作用靶位不同)，显示对不动杆菌独特的杀菌能力，同时它还抑制多种β内酰胺酶［11-12］，这些可能是它对不动杆菌仍有一部分保持中介的原因。本研究A、B两组中含舒巴坦的复方制剂取得了一定的临床疗效，可能与此有关。其二，米诺环素对产OXA型酶的细菌有效，同时还能提高药物的通透性［13］。本研究显示，含舒巴坦的复方制剂与米诺环素联合治疗，总有效率升高可达60%。但目前尚不能明确解释是由于单纯米诺环素的作用还是两种药物联合的协同作用，这有待进一步的大样本试验来确证。

本研究A组患者中尽管使用了相同的药物，但与临床有效率相比，细菌学清除率较低。分析显示住院时间延长和长期机械通气能够显著影响细菌的清除。但细菌清除与否并不完全反映临床疗效，因此，在评价疗效时，应更注重临床指征，避免为获得彻底清除而长期应用抗菌药物，从而带来更为严重的多重感染和耐药问题。

关于泛耐药菌是否会增加病死率的报道不一。如Del Mar Tomas等［14］指出，耐药菌本身的毒力并不增加，故病死率不一定增加，基础疾病及本次疾病严重程度将最终影响预后。本研究显示总病死率为7．1%，低于其他的研究，这可能与不同研究组间患者病情严重程度、病例数、感染部位、其他综合治疗存在差异有关。

综上，PDR-Ab引起的VAP并非无药可治。针对该菌的耐药特点，目前头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗方案显示出一定疗效。针对PDR-Ab感染难以控制这一难题，尚需制定统一的标准进行分层研究。

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Preliminary Analysis on the Treatment of Ventilator-associated Pneumonia Caused by Pandrug-resistant Acinetobacter Baumannii

WANG Li-wan，ZOU Lin，LI Hong-xia，LI Tian-zhi

Department of Respiratory Medicine，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

WANG Li-wan Tel：010-66937086，E-mail：wangliwan327@163．com

ObjectiveTo analyze the clinical features of pandrug-resistant Acinetobacter baumannii(PDR-Ab)in the Chinese PLA General Hospital and compare the efficacies of different antibiotic treatments in aged patients with ventilator-associative pneumonia(VAP)caused by PDR-Ab．MethodsData were collected from all isolated PDR-Ab strains in our hospital from April 2009 to April 2010．The clinical features，treatment，and outcomes were retrospectively reviewed．ResultsPDR-Ab was found to be the dominant pathogen in 42 of 126 aged VAP patients．Cefoperazone/sulbactam plus minocycline showed good efficacy in 20 patients with PDR-Ab VAP，showing a clinical cure rate of 65% (13/20)and a bacterial eradication rate of 40%(8/20) ．Another 22 patients were treated with other antimicrobial drugs，achieving a clinical cure rate of 22．7% (5/22)and a bacterial eradication rate of 13．6% (3/22) ．The factors influencing bacterial clearance were prolonged length of hospital stay and mechanical ventilation prior to positive culture(all P ＜0．01)．Conclusion Cefoperazone/sulbactam plus minocycline can be an effective treatment for VAP caused by PDR-Ab．

pandrug-resistant Acinetobacter baumannii;cefoperazone/sulbactam;minocycline;influencing factor

王立万 电话：010-66937086，电子邮件：wangliwan327@163．com

R653．1

A

1000-503X(2014)02-0185-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．02．013

2013-05-02)

·论 著·