鼻咽癌调强放射治疗联合化疗的初步临床分析

舒禹先 敖 帆 吴志瑛 汤轶强

鼻咽癌的主流治疗为放射治疗。自美国0099试验报道后[1]，同期放化疗联合辅助化疗方案成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方法。随后鼻咽癌流行病区针对同期放化疗的随机和非随机的大宗病例研究及荟萃分析亦肯定了放化疗的增益作用。上述研究均基于常规放疗技术。但基于调强放疗的同期化疗的优势且有争议[2-5]，其中一项Lin等[2]回顾性分析370例局部晚期鼻咽癌单纯调强放疗及合并化疗的生存差异亚组分析发现合并同期化疗对局部控制率、OSR、DMFSR及无病生存率无影响，但是增加3～4级毒性反应。为了解21世纪江西省肿瘤医院鼻咽癌调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)现状及技术良好的靶区剂量分布优势能否转为生存率及生存质量优势。对我院于2005年12月至2010年1月开展IMRT初治鼻咽癌的临床研究，现将初步结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2005年12月至2010年1月共收治经病理组织学检查确诊的初治无转移的鼻咽癌99例，其中男性73例，女性26例；年龄16～82岁，中位年龄45岁；卡氏评分≥80分。病理类型为低分化鳞癌96例，高分化鳞癌2例，小圆细胞癌1例。按1992年福州分期标准：Ⅳa期41例，Ⅲ期40例，Ⅱ期12例，Ⅰ期6例，N0、N1、N2、N3分别为32、18、43、6例，T1、T2、T3、T4分别为16、24、23、36例。

1.2 治疗方法

放疗：全部患者均接受根治性外照射。鼻咽和上颈部靶体积采用全程IMRT技术照射，下颈部和锁骨上区靶体积采用颈前半野常规技术照射。患者取仰卧体位，采用热塑面罩固定头颈部，然后在CT模拟定位机下从头顶向下螺旋平扫和增强扫描至锁骨头下2 cm。按照ICRU 50号及62号报告的定义，在IMRT工作站的CT(部分与MRI融合)图像上逐层勾画靶体积，鼻咽大体肿瘤体积(GTVnx)和颈部转移淋巴结(GTVnd)根据CT或MRI显示的原发肿瘤及颈部转移淋巴结边界勾画，临床靶区1(CTV1)GTVnx+GTVrpn+3～5 mm(外放范围根据临床和解剖结构特殊可适当调整)+相应鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm，CTV2主要根据鼻咽解剖及肿瘤的转移特性确定。CTVnd：GTVnd+需预防照射的颈部淋巴结引流区。CTV1和CTV2在接近脑干、脊髓方向勾画时均相应缩小至GTV和CTV1外2～3 mm；PTV上述对应各靶区外扩5 mm。邻近危及器官主要勾画脑干、脊髓、视神经等。

应用调强放疗技术，授予靶体积处方剂量分别为：PGTVnx 68～76 Gy/30-33 F，PGTVnd 66～70 Gy/30-33 F，PCTV1 60 Gy/30 F，PCTV2 50～54 Gy/30 F。根据各敏感器官与原发肿瘤的位置距离，参照最大耐受量设定根据谷铣之等正常组织耐受剂量标准[9]。计划评估要求：PTV接受≥110%处方剂量的体积<20%；PTV接受≥115%处方剂量的体积<5%；PTV接受<93%的处方剂量的体积<3%；PTV外的任何地方不能出现>110%处方剂量。若治疗计划符合要求则予以确认，否则调整危及器官限制剂量后重新计算和评价。IMRT计划实施通过静态多叶调强准直器切层旋转共面照射。化疗：99例患者中Ⅲ～Ⅳa期共占81例，62例接受放化综合治疗：单纯诱导化疗3例，单纯辅助化疗1例，58例同期化疗中32例接受了2个疗程及以上同期化疗(单药完成4次或以上)，其中7例合并2个疗程的辅助化疗，2例合并诱导化疗。诱导及辅助化疗方案为：PF或TP(5-Fu 750 mg/m2d1-4或多西他75 mg/m2d1+DDP 80 mg/m2)。同期化疗方案为PF或TP或单药DDP 30 mg/m2或奈达铂 80 mg/m2。

1.3 观察和随访

治疗期间记录急性反应和肿瘤的消退情况。治疗结束3～6个月后或每年1次进行血常规、血生化、胸片、腹部B超和头颈CT或MRI检查，并记录晚期损伤情况，有远处转移时进行胸、腹部CT或同位素骨扫描。急性反应按RTOG/EORTC标准评价。随访时间自放疗结束日开始计算，截止2012年6月1日，中位随访时间为36个月(8～75个月)，随访率为97.9%，采用门诊、电话、信件及身份证号码查询等方式随访。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0软件，采用Kaplan-Meier方法计算总生存率、无瘤生存率、无复发生存率、无远处转移生存率。应用Logrank检验并行单因素分析，COX模型进行预后的多因素回归分析。

2 结果

2.1 生存情况

全组及Ⅲ～Ⅳ期患者3年OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR分别为89.0%、90.6%、86.8%、83.5%、92.8%及88.1%、88.4%、88.4%、81.0%、92.4%。局部晚期鼻咽癌同期放化疗组与单纯放疗组OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR比较无统计意义差异(表1)。

2.2 不同T和N分期局部或区域控制及远处转移情况比较

99例中，T1+T2期和T3+T4期分别占40.4%(40/99)和59.6%(59/99)，颈部淋巴结阴性和阳性各占32.3%(32/99)和67.7%(67/122)。全组单纯鼻咽治疗失败6例，其中T4N1期2例，T4N0、T4N2、T2N0及T3N2期各1例；区域淋巴结及鼻咽治疗失败1例，为T2N2期；远处转移10例，仅2例为颈部淋巴结阴性者(T3N0、T4N0期)，而8例为颈部淋巴结阳性者(其中T4N2、T3N2、 T4N1及T1N2期各2例)。T晚期与T早期患者无复发生存率比较接近有统计学差异(P=0.071)。颈部淋巴结阳性与阴性者OSR、RFSR、PFSR亦相似。

2.3 预后因素分析

单因素预后分析结果显示，患者性别与RFSR、PFSR、MDFSR接近相关。年龄与RFSR、OSR有关(表1)。多因素预后分析显示，患者年龄与总生存率及无复发生存率有显著相关性，性别与PFS有一定相关性，临床分期、T、N分期、同期化疗、辅助化疗与PFSR、MDFSR、OSR、RFSR无关(表2)。

表1 99例鼻咽癌患者单因素分析/%

因素3年RFSRP值3年OSP值3年PFSRP值3年DMSFRP值性别0.0770.1250.0440.053 男83.485.178.987.2 女96.2100.096.2100.0年龄/岁0.0060.0310.6350.849 ≤6088.890.184.491.1 >6066.777.870.083.3合并T分期0.0710.1380.1140.155 T1-292.494.690.095.0 T3-483.085.3 78.9 87.4合并N分期0.8160.4620.3960.383 N090.092.886.592.8 N1-383.287.381.989.4合并总分期0.2050.2760.1510.12 Ⅰ期+Ⅱ期94.493.894.4100.0 Ⅲ期+Ⅳa期85.188.181.088.4放疗剂量/Gy0.8360.2630.9070.244 ≤7087.588.082.387.0 >7085.590.585.797.1同期化疗0.1160.1410.5530.142 0-191.095.592.287.7 ≥277.987.087.575.0

表2 99例鼻咽癌患者COX回归模型多因素预后分析

2.4 疗效

局部失败占治疗总失败病例的41.1%(7/17)，远处转移占58.9%(10/17)。局部复发共7例，其中6例鼻咽部复发，2例分别于治疗后第11、14个月海绵窦复发，3例于1年内鼻咽部复发，1例于2年内鼻咽部复发，1例1年内鼻咽及颈部复发，复发中位时间为11个月(8～17个月)；复发患者为T2-4期，均为照射野内复发，照射剂量均在70 Gy以上，其中4例合并同期化疗。10例远处转移中，单纯远处转移5例(肺转移3例，耳前淋巴结转移1例，肝转移1例)，骨合并肝、骨合并肺或单纯肺、腹膜后转移各1例；骨、肝、腹膜后转移及肺、肝、腹膜后淋巴结转移各1例。中位转移时间为12个月(1～47个月)。全组至末次随访日共13例死亡，其中6例死于远处转移，4例死于鼻咽部复发，1例死于鼻咽及颈部复发，2例死因不明。

2.5 放疗相关不良反应

同期化疗仅完成1次的患者，仅1例因4度骨髓抑制终止化疗，余均为患者自身主观原因所致。急性不良反应主要为骨髓抑制、口腔黏膜、胃肠道反应，单纯放疗或合并1次化疗组1、2、3度口腔黏膜及3度胃肠道反应发生率分别为19.4%、50.7%、28.5%、5.9%，同期放化疗组1、2、3度口腔黏膜及3度胃肠道反应发生率分别为12.5%、50.0%、34.3%及9.3%，单纯放疗组或1次同期化疗组0、1、2、3度骨髓抑制发生率分别为18.4%、60.5%、15.5%、5.6%，1例出现4度骨髓抑制。同期放化疗组0、1、2、3度骨髓抑制发生率分别为31.3%、28.1%、31.3%及9.3%，无4度骨髓抑制，无治疗相关性死亡。放射性脑损伤14例，其他晚期不良反应以2度口干及轻度颈部纤维化为主，无3、4度不良反应。

3 讨论

常规二维放疗作为鼻咽癌的标准治疗已有几十年的历史，早期患者采用该方法疗效较为满意，局部控制率达到90%以上，但局部晚期疗效较差(40%～60%)。故以铂类为基础的同步放化疗是晚期鼻咽癌的标准治疗[1]。在常规同期放化疗的研究中，生存率的提高多有赖于局部控制率的提高，远处转移并未明显减少[6-7]，Lee等[6]研究中发现同期放化疗组3年无失败生存率明显高于单纯放疗组(72% vs 62%P=0.027)，局部区域控制率亦明显高于对照组(92% vs 82%，P=0.005).但是远处转移控制率与单纯放疗组差异无统计学差异(P= 0.47)。随着放疗技术的进步，尤其是调强适形在临床上的普遍使用，显示通过单纯放疗即可提高局部区域控制率，其中赵充等[8]对60例局部晚期鼻咽癌单纯调强放疗的研究发现，全组病例无鼻咽复发，颈部淋巴结复发2例，远处转移7例，3年LCR、区域控制率、DMSFR和OSR分别为96.67%、94.06%、84.98%和74.97%，与常规同期放化疗结果相似，治疗失败的主要原因是远处转移。本组资料中局部晚期鼻咽癌占81.8%，远处转移10例，局部及区域复发仅7例，3年OS、DMFS、RFS及PFS分别为88.1%、88.4%、92.4%、81.0%，且放化疗与单纯放疗组无统计学差异，说明以期通过化疗提高调强放疗的局部控制率进而转化为生存获益的的空间在缩小[2-4,10-11]。

Jianhua等[11]的研究共入组138例初治鼻咽癌患者，其中113例为局部晚期，70例接受同期放化疗，43例接受诱导化疗，中位随访时间23个月，3年RFS、DMFS 及OS 分别为93.9%，79.5%，70%和83.1%。单因素及多因素分析均提示同期化疗及辅助化疗均对RFS、DMFS 及OS无统计学意义。本组资料单因素及多因素分析与上述研究一致 。但是也存在结果相反的报道资料，李桂生等[12]收治的80例中晚期鼻咽癌(Ⅲ期50 例，Ⅳ A 期30 例)患者进行了IMRT 或常规放疗联合同期化疗的前瞻性随机对照研究，常规放疗组的1和2 年LCR、DMSFR和OSR分别为87.5%、90.0% 和87.5% 以及80.0%、82.5% 和80.0%，调强放疗组则分别为100.0%、97.5% 和97.5% 以及97.5%、95.0% 和97.5%。2 组的2 年LCR和OSR差异有统计学意义(P<0.05) 。所以目前关于调强放疗联合化疗的资料各家报道结果不同，且调强同期放化疗的证据均基于常规放疗的同期放化疗的前瞻性随机研究，由于调强放化疗尚缺乏大样本多中心前瞻性随机研究结果，因此需扩大样本量开展前瞻性Ⅲ期临床试验确认在调强放疗的基础上加用同期化疗的必要性。

有大宗病例的研究报道过鼻咽癌常规放疗的预后因素研究。高云生等[13]的常规放疗回顾性研究表明T、N分期、92福州分期及性别是影响OSR的独立预后因素(P=0)，T、N分期、LDH影响远处转移率(P均<0.01)，T分期还影响局控率。IMRT与常规放疗相比，治疗模式发生质的变化，影响鼻咽癌的预后因素也可能随之发生变化。冯梅等[14]一项582例鼻咽癌调强放疗5年远期疗效及预后分析中，发现临床分期、N分期是影响OSR的最重要的因素，而T分期不再是影响OSR的因素，并解释可能与IMRT克服了常规放疗技术等的剂量曲线分布缺陷，提高靶区适形度有关。韩 露等[10]研究发现T分期不影响OSR及局部控制率，而N分期是影响DMSFR、无瘤生存率及OSR的独立预后因素。Jianhua等[11]报道138例鼻咽癌IMRT合并同期化疗的研究结果：Ⅲ～Ⅳa占81.8%，单因素分析显示T、N、化疗不影响局部控制率、DFS，MFS 和OS，多因素分析放疗前贫血及年龄是OS的独立预后因素。本资料组发现T、N、92福州分期及化疗均不影响局控率、DMFS、无瘤生存率及OS，仅年龄是影响OS的独立预后因素。究其原因可能为：①N2-3期病例所占比例低，仅占总体的49.4%，尤其是N3期病例明显较低，而Ⅲ～Ⅳa期总体分期的81.8%；②总体病例数太少；③调强放疗精确的治疗实施和验证措施保证了所有的肿瘤靶区均得到了足量照射从而降低常规放疗预后因素价值；④随访期短。具体原因还有待进一步研究证实。

尽管IMRT提高了初治鼻咽癌的长期疗效，尤其提高了局部和区域控制率，但远处转移率仍高达约20%，其中约2/3 的患者是在局部区域肿瘤得到控制的前提下发生远处转移的[14]。赵充等[15]报道了419例鼻咽癌调强放疗的长期生存结果，Ⅲ～Ⅳ期占66%，远处转移率13.6%，5年DMFS 85.5%。本组远处转移率10.1%，3年DMFS 90.6%，均未合并局部区域复发，远处转移已成为治疗失败的最主要原因。这或许说明目前的调强放疗仍未找到化疗最合适的结合方式及最佳的化疗方案。也有研究认为患者初治时分期不准确导致，Chang等[16]发现，如果治疗前采用FDG-PET检查，可比常规检查多发现约11%的远处转移。本资料组中远处转移的患者有60%发生在治疗开始的1年内，这说明初诊时可能已有潜在的远处转移。故是否需要进一步完善治疗前的检查尚需开展更深入的研究。

综上所述，本研究调强放化疗相比单纯调强放疗无明显优势，且增加治疗期间毒副反应，但远处转移仍是治疗失败的主要因素，故远期疗效和后遗症还应进行更深入研究、分析和总结。

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