热疗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的Meta分析

王晓珊 陈 琳 梁 良

宫颈癌是全球妇女中第三位常见肿瘤，其中78%发生在发展中国家，是导致妇女死亡的第二常见肿瘤[1]。在中国发病率居妇科恶性肿瘤的首位，全身恶性肿瘤第7位[2-3]。目前局部晚期的宫颈癌治疗较为困难，放疗联合顺铂为基础的同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗选择[4]，但总体5年生存率仍低于40%。治疗失败的的主要原因是肿瘤局部未控或复发，如何提高局部晚期宫颈癌的局部控制率是目前治疗的难题。热疗目前是继手术、放疗、化疗及免疫治疗后的又一种治疗肿瘤的方法，利用热效应使肿瘤组织的温度上升到41℃～43℃并维持一段时间以达到杀灭癌细胞而又不损害正常组织的治疗方法。热疗不仅能有效杀伤恶性肿瘤细胞，而且与放化疗联合应用可增加放化疗的敏感性以及减轻放化疗不良反应。热疗作为局部晚期宫颈癌的一种辅助治疗手段与放化疗联合目前已应用于临床[5]，我们在本文中对这些研究进行全面的Meta分析来了解其疗效和安全性，为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 观察对象 ①病例均经病理和(或)细胞学检查证实宫颈癌患者；②依据FIGO分期标准均为Ⅱb～Ⅳa期的局部晚期宫颈癌患者；③KPS评分≥60分；④治疗前无热疗及放化疗禁忌症。

1.1.2 研究类型 随机对照试验及半随机对照试验。

1.1.3 干预类型 治疗组采用深部热疗联合放化疗，对照组单纯行放化疗。

1.1.4 结果测量指标 ①有效率RR(CR+PR，按照RECIST标准)；②局部肿瘤完全消退率(外照射结束时依据妇科检查结果评价)；③不良反应(依据RTOG/EORTC不良反应分级标准)；④1年无瘤生存率；⑤3年生存率。

1.2 排除标准

① 伴有严重内科疾患及感染者；② 同时患第二个恶性肿瘤者。

1.3 检索策略

以Hyperthermia 、Radiotherapy、Chemotherapy、Concurrent chemoradiotherapy、Cervical cancer、热疗、放疗、化疗、同步放化疗、宫颈癌为检索词检索了MEDL IN E (1966 ～2012) 、Cochrane图书馆(2012年第3期)、CNKI (1994 ～2012) 、VIP (1963 ～2012) 、万方数据库(1994～2012)。

1.4 质量评价

按照Cochrane系统评价员手册5.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量：①随机方法；②分配方案的隐藏；③盲法；④ 结果数据的完整性；⑤ 选择性报告研究结果；⑥其它偏倚来源。评价结果判定：①低度偏倚风险：每一项偏倚均为低风险；②不清楚偏移风险：一项或多项偏倚风险未知；③高度偏倚风险：一项或多项偏倚为高风险。质量评价由2名作者独立进行并互相核对，由3名作者共同讨论解决分歧。

1.5 资料提取

设计数据提取格式，由2名作者独立提取资料，第3名作者进行核对。由3名作者共同进行质量分析，采用讨论解决分歧。

1.6 资料分析

首先采用描述的方法将每个临床研究的特征进行总结并列成表格，而后采用Cochrane系统评价软件RevMan5.1进行Meta分析：采用卡方检验分析统计学异质性，显著性水平设定为0.10，P<0.10时行卡方检验[6]。无统计学异质性研究结果采用固定效应模型，有统计学异质性研究结果采用随机效应模型，假设检验采用U检验，用P值表示，显著性水平设定为0.05。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到23篇文章。通过阅读题目和摘要，筛出12个研究，再通过阅读全文，排除3个研究；最后纳入9个研究[7-15]，所有纳入研究均以中文形式发表，实施地点都在中国；未检索到符合纳入标准的英文研究。

2.2 纳入研究特点

各研究纳入病例数从40～138例不等，共计658例，所有研究的基本设计为深部热疗联合放化疗与放化疗进行比较。纳入研究者基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价

所有研究均判定为具有高度偏倚风险，评价结果见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.4 分析结果

2.4.1 有效率 共有9个研究进行了有效率比较[7-15]，Meta分析提示P=0.53，因P>0.1不存在统计学差异性，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗的近期有效率明显较单纯放化疗高，有统计学差异[OR 4.94，95%CI(2.75-8.89)，P<0.00001]。

2.4.2 局部肿瘤完全消退率 共有3个研究进行了局部肿瘤完全消退率比较[9，12，14]。Meta分析提示P=0.5，因P>0.1不存在统计学差异，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗相比明显提高了局部肿瘤完全消退率，存在统计学差异[OR 4.18，95%CI(2.47-7.07)，P<0.00001]。

2.4.3 胃肠道反应 共有7个研究进行了治疗后胃肠道反应发生率的比较[7，9-14]。Meta分析提示P=0.62，因P>0.1不存在统计学差异性，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗相比治疗后胃肠道反应发生率不存在统计学差异[OR 1.38，95%CI(0.94-2.02)，P=0.1]。

2.4.4 白细胞减少 共有7个研究进行了治疗后白细胞减少发生率的比较[7，9-14]。Meta分析提示P=0.23，因P>0.1不存在统计学异质性，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗比较，降低了治疗后白细胞减少发生率，存在统计学差异[OR 1.53，95%CI(1.06-2.20)，P=0.02]。

2.4.5 膀胱反应 共有8个研究进行了治疗后膀胱反应的比较[7，9-15]。Meta分析提示P=0.25，因P>0.1不存在统计学异质性，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗相比，治疗后膀胱反应发生率不存在统计学差异[OR 0.63，95%CI(0.38-1.05)，P=0.08]。

2.4.6 直肠反应 共有7个研究进行了治疗后直肠反应的比较[7-12，14-15]。Meta分析提示P=0.94，因P>0.1不存在统计学异质性，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗相比治疗后直肠反应发生率不存在统计学差异[OR 0.79，95%CI(0.54-1.15)，P=0.21]。

2.4.7 1年无瘤生存率 共有6个研究进行了1年无瘤生存率的比较[8-13]。Meta分析提示P=0.99，因P>0.1不存在统计学异质性，固定效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗相比1年无瘤生存率明显提高了，存在统计学差异[OR 6.24，95%CI(3.75-10.38)，P<0.00001]。

2.4.8 3年生存率 共有2个研究进行了3年生存率的比较[14-15]。Meta分析卡方检验提示P=0.04，因P<0.1存在统计学异质性，随机效应模型分析结果显示：热疗联合同步放化疗与单纯放化疗相比3年生存率不存在统计学差异[OR 2.74，95%CI(0.61-12.29)，P=0.19]。

3 讨论

当前大量研究表明，热疗联合放化疗在抗肿瘤治疗中可以增强疗效，降低放疗照射以及化疗药物剂量，在增强局部治疗的同时，消灭远处微小的转移灶，起到协同作用。但目前热疗与放化疗联合治疗局部晚期宫颈癌的随机对照研究还不多，报道的病例数有限。本系统评价共纳入了9个随机对照研究，Meta分析显示热疗联合放化疗与单纯放化疗相比可以明显改善治疗有效率、局部肿瘤完全消退率、1年无瘤生存率，降低治疗后白细胞减少，具有显著统计学差异；不增加治疗后胃肠反应、膀胱反应、直肠反应；但在3年生存率方面两组结果相似没有统计学差异。Meta分析结果显示：热疗联合放化疗在近期有效率以及局部控制率方面相比单纯放化疗有优势，不增加治疗后不良反应且可以降低治疗后白细胞减少，但在长期生存率方面无明显差异。但因纳入文献具有高度偏倚风险，且进行长期生存随访报告的纳入研究少，仍需要高质量的大样本随机对照研究提供更多的证据支持。

由于纳入的9个随机对照试验因两组治疗方法的差异无法采用分配隐藏和盲法，存在选择性偏倚的高度可能性；因肿瘤放疗和热疗治疗的显著差异难以对医疗人员和患者实施盲法，因此实施偏倚无法避免；虽然研究的生存指标为客观指标，但治疗毒副反应大部分为患者主观指标，故仍有测量偏倚的可能，大部分纳入文献未进行长期随访和报道终点指标，且无符合本研究纳入排除标准的RCT国外文献，未检索没有发表的灰色文献，故对于试验的结果评价应持谨慎的态度。

今后的抗肿瘤治疗随机对照研究建议应采用充分随机、充分实施分配隐藏，条件允许情况下尽量实施盲法；重视肿瘤患者生存质量指标的报道；尽量进行长期随访并报道终点指标；规范和充分报告治疗不良反应；重视阴性结果临床试验的报道，避免选择性报道研究结果。因此，我们需要高质量的随机对照试验来为局部晚期宫颈癌的治疗提供更为可靠的临床证据，帮助临床医生为宫颈癌患者选择更合理的治疗。

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