同期放化疗治疗中晚期食管癌的临床研究

叶金辉 赵可雷 胡国林 梁卫江

食管癌是1种常见的消化道恶性肿瘤，而我国也是食管癌的高发国家，发病率和病死率居我国恶性肿瘤的第二位，仅次于胃癌，确诊时80%已失去了根治手术机会[1]，对于无手术适应症的局部晚期食管癌放疗是最主要的治疗手段。同步放化疗是近年来发展起来的肿瘤综合治疗的新模式，对某些肿瘤取得了令人瞩目的疗效，在北美和日本，同期放化疗被认为是标准治疗方案，为探讨同期放化疗对中晚期食管癌的治疗价值，我科于2006年1月至2009年1月，对收治的56例局部晚期食管癌患者分别采用同步放化疗和单纯放射治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组条件

所有患者治疗前经食管X线摄片和电子胃镜检查证实为食管鳞状细胞癌，Karnofsky≥70分，年龄≤70岁，病变长度≤10 cm，无食管穿孔征象和活动性出血，无锁骨上和腹腔淋巴结及远处转移，血常规、肝肾功能及心电图正常，未行放、化疗和手术治疗。

1.2 一般资料

按随机分组方法将56例患者分为同步放化疗组(观察组)和单纯放疗组(对照组)，每组各28例，两组患者的年龄、性别、卡氏评分均无明显差别，具有可比性(表1)。

表1 两组患者一般资料比较/例

1.3 治疗方法

放疗方法：采用直线加速器6MV X线三维适形放疗，三维适形放疗(3DCRT)采用拓能公司生产的立体定期放射治疗体架和三维治疗计划系统(TPS)，患者在CT模拟机上取仰卧位于立体定位体架上，双手置于额前，采用真空垫固定患者的胸、腹部和盆腔，用螺旋CT增强扫描，扫描范围从第2颈椎至第2腰椎，层厚为5 mm扫描数据通过网络传输至三维治疗计划系统上。由物理师和放疗医师共同勾画靶区。其中大体肿瘤区(GTV)包括原发病灶，临床靶区(CTV)在GTV的基础上，上下外扩2.0～3.0 cm，在右外扩1.5 cm，计划靶区(PTV)在CTV的基础上向四周外扩1.0 cm，采用一个等中心，4～6个射野照射。90%等剂量线包绕计划靶区，且PTV内部剂量差异为±5%为最满意。分割剂量为2 Gy/次，5次/周，总剂量DT60～66 Gy/6～6.5周。放化组放疗同时采用多西他赛(75 mg/m2·d1)+奈达铂(25 mg/m2·d1-3)化疗，21天为1个周期，放疗期间化疗2个周期，放疗结束后再化疗2个周期。放化疗期间注意观察血常规及肝肾功能的情况，并酌情应用激素、止呕药及抗生素等，以预防及减轻放、化疗不良反应。

1.4 疗效判定标准

近期疗效按照世界卫生组织(WHO)疗效评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR+PR为总有效率，CR+PR+SD为临床获益率。不良反应按WHO标准分为0～Ⅳ级。化疗前检查血常规、肝肾功能及心电图，记录治疗期间的不良反应情况。治疗结束后每3个月复查CT、MRI进行评估。食管黏膜急性放射毒性反应评价标准按RTOG(1984)分类法。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效

治疗结束后1个月复查X线食管钡餐片进行疗效评价：放化组CR 28.57%(8/28)，PR 53.57%(15/28)，SD 17.86%(5/28)，PD 0(0/28)；单纯放疗组CR 21.43%(6/28)，PR 46.43%(13/28)，SD 28.57%(8/28)，PD 3.57%(1/28)，两组比较，P<0.05。

2.2 远期疗效

治疗结束后每3～6个月复查1次。放化组和单纯放疗组1、2、3年生存率分别为75.00%(21/28)、57.14%(16/28)、39.29%(11/28)，和 53.57%(15/28)、32.14%(9/28)、21.43%(6/28)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)(图1)。

图1 两组生存曲线比较

2.3 不良反应

两组患者在治疗期间均有不同程度的食欲下降、恶心、呕吐、骨髓抑制、放射性食管炎等。同步放化疗组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 和Ⅳ度白细胞下降发生率分别为53.57 %(15/28)、32.14%(9/28)、10.71%(3/28)和3.57%(1/28)；单纯放疗组分别为35.71 %(10/28)、17.86%(5/28)、3.57%(1/28)。经升白细胞治疗后恢复正常。同步放化疗组和单纯放疗组0～Ⅰ度放射性食管炎发生率分别为32.14%(9/28)和60.71%(17/28)；Ⅱ～Ⅲ度分别为67.86%(19/28)和39.29%(11/28)，两组比较差异有显著性意义(P>0.05)。经予以对症支持治疗后得到缓解，未影响治疗。其它不良反应均较轻，经对症治疗后恢复正常。

3 讨论

食管癌是常见的消化道肿瘤，由于食管的黏膜下层富含淋巴管，肌层外无浆膜层，易出现淋巴结转移[2]和侵犯周围组织，加上早期症状隐匿，确诊时多数已为局部晚期，治疗多以手术和放疗为主，但治疗后局部复发和远处转移较常见，其原因为食管癌既是局部区域性疾病，又是全身性疾病。但无论是单纯手术还是单纯放射治疗，五年生存率都没有明显提高。为了进一步提高食管癌的治疗效果，国外进行了大量的放化疗治疗食管癌的临床研究[3]，并得了阳性结果，生存率和局部控制率都有明显好转，因此，同步放化疗已成为中晚期食管癌不能手术或拒绝手术患者的新模式。临床上，因常规分割放疗，正常组织耐受量的限制，肿瘤剂量低，且照射方法导致剂量分布不均匀，肿瘤控制不理想，易出现局部复发。剂量不足，常规放疗失败率很高。上世纪90年代末开展的3D-CRT技术，既能通过适形设置GTV的均匀剂量分布，又可有效地保护肿瘤周期的正常组织，因此，3D-CRT技术能在不增加全肺平均剂量的前提下，使食管受照剂量增加5～10 Gy，肿瘤局部控制率(TCP)提高15%～20%，与化疗结合可使患者的5年生存率达30%。

多西他赛是细胞周期特异性抗肿瘤药，是1种新型的半合成的紫杉烷类抗肿瘤新药，作用于M期，具有独特抗癌机制，能够促进微管蛋白解聚，从而形成稳定的非功能性微管束，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，从而使小管的数量显著减少，并破坏微管网状结构导致癌细胞死亡，具有抗癌活性广，在肿瘤细胞内浓度高、对过度表达P-糖蛋白的肿瘤具有活性等优点。其活性为紫杉醇的1.3～12倍，并可以在细胞内长时间滞留，这是多西他赛比紫杉醇抗肿瘤活性更强的一个重要原因[4]。奈达铂是第2代有机铂类药物，属细胞周期特异性抗肿瘤药，具有抗瘤谱广、对乏氧细胞有效的特点。INABA 等[5]研究认为，奈达铂治疗食管癌比顺铂更有效，而且肾毒性和胃肠道毒性更低，两者不存在交叉耐药，联合应用可以明显提高疗效[6]。故较适合高龄或对化疗药物耐受性较差的患者。

本研究观察到治疗结束后几乎全部患者进食情况明显改善，食管X线片检查示有效率同步放化组与单纯放疗组比较P<0.05。放化组与单纯放疗组1、2、3年生存率比较差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅲ～Ⅳ级不良反应较少。同期放化疗组虽然放射性食管炎的发生率较单纯放疗组发生率高，给予激素和抗生素治疗后，症状可以缓解[7]。

综上所述，我们认为放疗同期化疗对中晚期食管癌治疗是一积极有效的措施之一，能提高局部控率，减少复发率，从而延长生存时间，提高生存率。本研究不足之处是病例数少，因此，多西他赛联合奈达铂化疗同步放射治疗局部中晚期食管癌尚需进一步多中心、大样本，随机对照研究。

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