肝癌患者精确放疗后HBV病毒再激活的危险因素分析

姚 晖 龚金兰 李 莉 王 芸

近年来，临床上肝癌的发病率居高不下，已经被认定为常见的肿瘤疾病之一[1]，尤其是原发性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)患者，往往伴有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染，且化疗后HBV病毒容易再激活，这进一步加重了对患者肝功能的损伤[2]。随着调强放疗及三维适形放疗的逐渐推广，放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的发生率有所下降，但关于该类患者进行精确放疗后发生HBV病毒再激活的具体影响因素的研究，临床上报道较少。我们亦针对此问题，对我院收治的70例肝癌患者的临床诊断资料进行回顾性分析，旨在为肝癌临床的相关诊断与治疗提供更多参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2006年3月至2013年3月期间收治的70例肝癌患者作为本次研究的对象，经B超检查、血清甲胎蛋白测定及腹部CT诊断或病理学检查后，均确诊为原发性肝癌，且符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》的相关标准[3]，其中男性39例，女性31例，年龄20～82岁，平均年龄为(51.21±11.42)岁；HBeAg阳性30例，阴性40例。纳入标准：①拥有完整的病例记录，且对本研究知情同意；②HBsAg阳性，且肾功能良好；③肝硬化Child-Pugh分级为A级或B级；④不耐受或不同意手术治疗，且预计生存期>6个月；⑤卡氏评分>70分。排除标准：①因合并严重内科疾病而难以完成放疗者；②有肝脏放疗史、6个月内进行抗病毒治疗及3个月内进行化疗者；③基线血清HBV DNA水平大于107拷贝/ml；④患有丙型肝炎者；⑤无法确认影像学资料中的肿瘤边界；⑥发生肝外转移、远处转移者。

1.2 方法

70例患者均进行调强放疗或三维适形放疗，总疗程为5～7周，放疗前、中、后均进行护肝治疗。放疗前专人检测对所有患者进行肝功能(1次/4周)、甲胎蛋白(1次/4周)、肾功能(1次/4周)、HBV标志物(1次/4周)、基线血常规(1次/周)、血清HBV-DNA(1次/4周)等检测，其中，血清HBV-DNA的检测采用全自动荧光定量PCR仪进行检测。HBV再激活定义标准：同基线水平相比，血清HBV DNA水平增加不低于10倍或绝对值达到1.0×109拷贝/ml，且排除其他感染[4]。

1.3 指标观察

对所有患者放疗后的相关指标进行观察与记录，随访至2013年9月。按照可能影响放疗后HBV病毒再激活发生的一些影响因素，观察与记录以下指标[5]：患者的年龄、性别、HBV状况、Child-Pugh分级、有无门脉癌栓、TNM分期、HBV DNA水平、甲胎蛋白水平、肿瘤大小及放疗剂量等因素。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 影响HBV病毒再激活的计量资料单因素分析

在对各影响因素的计量资料进行Logistic单因素分析后，放疗剂量与HBV病毒再激活的发生显著相关(P均<0.05)，而与甲胎蛋白水平、肿瘤大小及年龄等因素无关(P>0.05)，见表1。

表1 影响HBV病毒再激活的计量资料单因素分析

2.2 HBV再激活发生情况及其危险因素计数资料单因素分析

随访20周后，HBV病毒再激活发生率为25.71%。对HBV再激活的各影响因素的计数资料进行Logistic单因素分析发现，HBV DNA水平与HBV病毒再激活的发生显著相关(P<0.05)，而与性别、HBV状况、Child-Pugh分级、有无门脉癌栓、TNM分期等因素无关(P>0.05)，见表2。

表2 HBV再激活发生情况及其危险因素计数资料单因素分析/例

2.3 多因素分析结果

经多因素分析结果显示，HBV DNA水平是HBV病毒再激活的独立危险因素(P<0.05)，而放疗剂量则对HBV病毒再激活的影响不显著(P>0.05)，见表3。

表3 多因素分析结果

3 讨论

近年来，较多研究发现，肝癌患者进行精确放射治疗后往往容易产生放射性肝病，在一定程度上影响了放射治疗的效果[6]。非典型放射性肝病产生的症状与HBV再激活相关肝炎的症状十分相似，但HBV再激活与放射性肝病的产生机制存在较大的差异性[7]，如何有效鉴别非典型放射性肝病与HBV再激活相关肝炎是临床面临的难题之一，因此加强放疗后HBV病毒再激活的相关危险因素研究，具有十分重要的临床意义。有研究指出，进行细胞毒性药物治疗的实体肿瘤、血液系统肿瘤等患者以及进行免疫抑制治疗的骨髓移植患者，均有可能发生HBV病毒的再激活事件。此外，亦有报道指出，接受肝动脉介入栓塞治疗后的肝癌患者出现HBV病毒的再激活，而对于接受调强放疗以及三维适形放疗等精确放疗的肝癌患者，关于治疗后是否会发生HBV病毒的再激活及其影响机制情况，这在临床上的报道仍然较少，因此探讨HBV病毒再激活发生的危险因素，有利于改善肝癌患者放疗后的预后情况。

放射治疗后HBV病毒的再激活的相关机制尚不明确，且有报道进行单因素分析后，仍无法发现HBV再激活发生的危险因素[8]。但亦有研究指出白细胞介素-6产生的旁观者效应以及基线血清HBV DNA水平是影响HBV病毒再激活的因素。而在本研究中，通过对肝癌患者精确放疗后的定期监测与相关指标的单因素分析后发现，HBV DNA水平、放疗剂量等因素与HBV病毒再激活的发生显著相关，而与性别、HBV状况、Child-Pugh分级、有无门脉癌栓、TNM分期、甲胎蛋白水平、肿瘤大小及年龄等因素无关，在进行多因素回归分析后发现，仅有HBV DNA水平是HBV病毒再激活的独立危险因素，这与黄伟等[9]的报道结果相符。提示对肝癌患者放疗前后进行HBV DNA水平的监测，有利于早期预防HBV再激活的发生，而对于已经发生HBV再激活的患者，往往需要进行抗病毒治疗，且治疗后的预后情况并不理想。这进一步证实了对该类患者进行HBV DNA水平的监测具有重要临床意义。

HBV再激活的定义标准不同，且各检测方法的敏感程度存在差异性，同时患者疾病的差异，因此不同研究报道的HBV病毒再激活的发生率具有差异性。本研究中，随访20周后，HBV病毒再激活发生率为25.71%，略高于相关研究[10]的报道结果，可能是由于监测密度及检测方法的敏感度等的差异而导致的。本研究中，鉴于实验室的实际情况及患者的承受能力，对该类患者的肝功能、甲胎蛋白、肾功能、HBV标志物、基线血常规等指标的检测频率均为1次/4周，因此有可能导致再激活发生率的误差，再加上本研究选取的对象均为原发性肝癌患者，HBV再激活的发生是否与肝癌的种类有关，仍有待进一步取证分析。

综上所述，肝癌患者精确放疗后存在较高的HBV再激活风险，与基线血清HBV DNA水平有密切关系。精确放疗前后应进一步减少与控制各类影响因素，将有利于控制该类患者HBV病毒再激活的发生，值得临床进一步研究。

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[3] 中国抗癌协会.新编常见恶性肿瘤诊治规范〔M〕.北京:中国协和医科大学出版社,1999:389-479.

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[7] 董 菁,江家骥.《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》解读〔J〕.临床肝胆病杂志,2013,29(1):20-24.

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[9] 黄 伟,卢彦达,张 炜,等.原发性肝癌精确放疗致乙型肝炎病毒再激活分析〔J〕.中华放射肿瘤学杂志,2013,22(3):193-197.

[10] 陈彦帆,韦 燕,龚建忠,等.恶性肿瘤化疗与乙肝病毒再激活及相关高危因素的临床分析〔J〕.实用癌症杂志,2012,27(1):45-47,57.