血清学肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床研究

高 娜，王建清

(延安大学附属医院呼吸内科，陕西延安716000)

肺癌发病率和死亡率有逐年上升的趋势[1]，最新的研究报告显示肺癌死亡率居世界范围内各种肿瘤死亡率首位[2-3]，且在2010年我国的一项流行病学调查就早已经显示肺癌在我国恶性肿瘤发病率中居第一位[4]，可见肺癌的早期诊断是全世界面临的一项重要任务。血清学肿瘤标志物是一类在肿瘤发生、发展过程，由肿瘤细胞产生和分泌并且释放到血液的一类物质，有助于肿瘤的早期诊断、治疗效果及预后评估等。本文主要探讨糖类抗原(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)四种血清学肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2013-01～2014-03延安大学附属医院就诊诊断为肺癌的患者60例，均经病理组织学和影像学确诊，其中男性45例，女性15例，年龄在41～73岁；肺部良性病变组患者60例，包括肺炎30例和肺结核30例，其中男性40例，女性20例，年龄在30～65岁；健康体检者60例，其中男性30例，女性30例，年龄在28～65岁。

1.2 方法

入选者分为肺癌组(60例)、肺部良性病变组(60例)和健康体检组(60例)。每组患者均晨起空腹静脉采血，室温放置30 min后离心提取血清，置于-80℃，每个标本均进行CA19-9、CEA、NSE、CYFRA21-1检测。

1.3 主要检测方法及试剂

糖类抗原19-9(CA19-9)：应用化学发光法检测，试剂盒由德国罗氏组诊断有限公司提供；癌胚抗原(CEA)：应用化学发光法检测，试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供；神经元特异性烯醇化酶(NSE)：应用免疫学方法，试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供；细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)：应用化学发光法检测，试剂盒由德国罗氏组诊断有限公司提供。

1.4 观察指标

(1)CA19-9异常指标：正常值范围0～27 U/mL，高于正常范围上限者为阳性。(2)CEA异常指标：正常值范围0～4.7 ng/mL，高于正常范围上限者为阳性。(3)NSE异常指标：正常值范围0～16.3 ng/mL，高于正常范围上限者为阳性。(4)CYFRA21-1异常指标：正常值范围0.1～3.30 U/mL，高于正常范围上限者为阳性。

1.5 统计学处理

应用SPSS16.0统计软件进行分析，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 CA19-9阳性率比较

对肺癌组、肺部良性病变组、健康体检组三组CA19-9阳性率进行比较，结果显示χ2=40.82，P<0.05，提示三组CA19-9阳性率之间的差异有统计学意义(表1)。

表1 肺癌组、肺部良性病变组、健康体检组CA19-9阳性率差异

2.2 CEA阳性率比较

对三组CEA阳性率进行比较，结果显示χ2=54.95，P<0.05，提示三组CEA阳性率之间的差异有统计学意义(表2)。

表2 肺癌组、肺部良性病变组、健康体检组CEA阳性率差异

2.3 NSE阳性率比较

对三组NSE阳性率进行比较，结果显示χ2=51.45，P<0.05，提示三组NSE阳性率之间的差异有统计学意义(表3)。

表3 肺癌组、肺部良性病变组、健康体检组NSE阳性率差异

2.4 CYFRA21-1阳性率比较

对三组CYFRA21-1阳性率进行比较，结果显示χ2=103.66，P<0.05，提示三组CYFRA21-1阳性率之间的差异有统计学意义(表4)。

表4 肺癌组、肺部良性病变组、健康体检组CYFRA21-1阳性率差异

2.5 四种血清学肿瘤标志物单项检测和联合检测在肺癌组中比较

CA19-9、CEA、NSE和CYFRA21-1在肺癌诊断中灵敏度分别为46.67%、58.33%、50%和83.33%，特异度分别为93.33%、91.67%、95%和91.67%。四项血清学肿瘤标志物联合检测灵敏度是96.67%，特异度是88.33%。

3 讨论

近年，肺癌死亡率在世界范围内每年以1%～5%速率逐年增长，可见肺癌的早期诊断和早期治疗对于降低肺癌的死亡率尤为重要，到目前为止，临床上肺癌确诊的主要依据是细胞学和病理组织学检查，由于其不容易反复获取，有创伤等，很大程度上限制了它的临床广泛开展和应用。血清学肿瘤标志物具有安全、无创伤、可反复、易操作等特点，故其作为一种有效监测手段在肺癌临床早期诊断及后期治疗评估方面的已经广泛应用。临床上常见的肺癌相关的血清肿瘤学标志物有CEA、CA19-9、NSE、CYFRA21-1等，此外还有研究结果发现了一些新的血清学肺癌肿瘤标志物。Hernandezl等[5]研究发现去整合素-金属蛋白酶8诊断肺癌的灵敏度和特异度均较高，且它的两种不同亚型还可以促进癌细胞骨转移；Li等[6]报道肺癌患者血清胸苷激酶浓度较肺部良性疾病和健康对照者均有明显升高。Liao等[7]报道肺癌患者血清可溶性肿瘤坏死因子受体阳性率为81.9%，而在良性肺疾病和正常人中的阳性率却分别仅达5.6%和6.2%；可见新的肺癌相关的血清学肿瘤标志物可溶性肿瘤坏死因子受体、血清胸苷激酶和去整合-金属蛋白酶在肺癌的早期临床诊断中也有越来越大的价值。

糖类抗原19-9是一种糖蛋白型血清学肿瘤标志物，在机体很多恶性肿瘤时血清水平均有升高，临床研究显示其单独在诊断肺癌方面灵敏度偏低，认为其单独是诊断胰腺癌最敏感的血清肿瘤标志物。本研究中显示CA19-9的阳性率在肺癌组、肺部良性病变组和健康体检组分别为46.67%、10%和3%，三组之间差异有明显统计学意义，且在肺癌诊断中灵敏度为46.67%，特异度为93.33%，灵敏度偏低。癌胚抗原最早于1965年在大肠癌组织中发现，正常人不表达，在机体肿瘤组织中表达明显增加。Cedrés等[8]研究显示在肺腺癌患者血清中可以检测到高水平的CEA，且CEA与CYFRA21-1联合检测有助于非小细胞肺癌的诊断。2009年的一项研究显示在非小细胞肺癌患者血清CEA阳性率为54.2%，小细胞肺癌的阳性率为48%[9]；还有一项近期研究显示在非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者的阳性率均可以达到40%～60%[10]；本研究中结果显示CEA的阳性率在肺癌组、肺部良性病变组和健康体检组分别为58.33%、13.33%和3.33%，三组之间差异有明显统计学意义，由于资料的有限，本研究未对不同病理类型肺癌的阳性率进行分类。Ramshankar等[11]报道肺癌CEA水平明显升高，其中肺腺癌最高，灵敏度大约在35%～70%之间。本研究中显示在肺癌组织中灵敏度为58.33%，特异度为91.67%，与Ramshankar研究结果相似。

NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，研究证实小细胞肺癌可产生NSE，小细胞肺癌患者血清中NSE明显升高[12]，且有研究一直认为NSE是诊断小细胞肺癌最有价值的肿瘤标志物之一；Yu等[13]报道481例非小细胞肺癌患者NSE的阳性率为63.6%，而且血清水平与患者生存率有明显相关性。本研究中显示NSE的阳性率在肺癌组、肺部良性病变组和健康体检组分别为50%、8.33%和1.67%，在肺癌诊断单独检测的灵敏度为50%，特异度为95%，NSE在肺癌患者的阳性率稍微低于Yu的研究结果。CYFRA21-1广泛分布在正常组织表面，是细胞角蛋白中间丝的亚单位，在恶性上皮细胞中，由于激活的蛋白酶加速了细胞的降解，大量的细胞角蛋白片段释放入血。CYFRA21-1在肺癌组织中含量丰富，尤其是在肺鳞癌中呈高表达。Song等[14]研究报道，在所有CYFRA21-1升高的患者中，95.4%为肺癌患者，可见CYFRA21-1有助于肺癌的诊断，尤其是针对鳞状细胞肺癌最敏感的生物学标志物。Pang等[15]对非小细胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA12-5等指标进行受试者工作特征曲线(ROC)分析，发现CYFRA21-1诊断肺癌的敏感度最高达90%。国外一些研究还证实CYFRA21-1除了对肺癌有不可替代的诊断价值外，其高血清水平高低可以预测患者的生存期及放化疗治疗的敏感性[16-18]。本研究中显示CYFRA21-1的阳性率在肺癌组、肺部良性病变组和健康体检组分别为83.33%、15%和1.67%，其在肺癌诊断中单独检测的灵敏度为83.33%，特异度为91.67%，NSE在单独诊断肺癌的灵敏度最高，有很大的临床价值。

本研究关于血清学肿瘤标志物灵敏度和特异度的结果显示CA19-9、CEA、NSE和CYFRA21-1在肺癌诊断中灵敏度分别为46.67%、58.33%、50%和83.33%，特异度分别为93.33%、91.67%、95%和91.67%，其中CEA诊断肺癌具有低灵敏度、高特异度的特点，CYFRA21-1灵敏度最高，特异度与CEA相当。鉴于单项血清学指标检测的缺陷性，很多研究应用多种不同肺癌相关的血清学肿瘤标志物联合检测，可以很大程度上提高早期肺癌诊断的敏感度和特异度。国外Oremek等研究提示，血清胃泌素释放肽、CEA、NSE和CYFRA21-1联合检测，可明显提高肺癌的诊断潜能。本研究中四项血清学肿瘤标志物联合检测灵敏度是96.67%，特异度是88.33%，联合检测诊断肺癌的灵敏度明显高于单项检测，其漏诊率明显降低，可见肺癌相关血清学肿瘤标志物的联合检测有助于提高肺癌诊断率。此外血清学肿瘤标志物不断在肺癌的诊断方面有重要价值，不断有研究显示对其的检测有助于肺癌的病理分型、临床分期的鉴别，亦可以作为治疗效果、预后评估的有价值的随访指标。有必要深入探讨肺癌相关血清学肿瘤标志物的联合检测，建立合理高效的检测组合模式，提高早期肺癌的诊断率，进而改善其预后，降低死亡率。

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