心脏再同步治疗对中重度慢性心力衰竭的疗效研究

杨玉春，周晓欢，木胡牙提，林涛，刘志强，何鹏义，张雷

心脏再同步治疗对中重度慢性心力衰竭的疗效研究

杨玉春，周晓欢，木胡牙提，林涛，刘志强，何鹏义，张雷

目的：观察心脏再同步治疗（CRT）对中重度慢性心力衰竭患者的心功能及炎症因子的影响，探讨CRT对中重度慢性心力衰竭的临床疗效。

方法：选取2011-06至2012-07因心力衰竭于新疆医科大学第一附属医院心脏中心行CRT或单纯药物治疗的慢性心力衰竭患者40例，平均年龄（58.4±14.3）岁。左心室舒张末期内径≥55 mm，左心室射血分数≤35%，心电图QRS≥120 ms，分为CRT（CRT+优化药物治疗）组20例，对照组（最优化药物治疗）20例。优化药物治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和地高辛。两组于治疗前、治疗后1个月、6个月及12个月分别测定6分钟步行距离，并通过超声心动图测量左心室射血分数、左心室舒张末期内径以及抽空腹静脉血检测肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度。

结果：治疗后1个月、6个月及12个月，CRT组6分钟步行距离较治疗前改善（P＜0.05～0.01），与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05～0.01）；与治疗前相比，CRT组治疗后1个月、6个月及12个月左心室射血分数明显改善（P＜0.05～0.01），与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1个月、6个月及12个月左心室舒张末期内径与治疗前相比显著缩小（P＜0.05～0.01），与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，CRT组治疗后1个月肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度较治疗前有下降趋势（P＞0.05），但差异无统计学意义。CRT组治疗6个月及12个月后肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度与治疗前相比明显下降（P＜0.01），与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论：CRT有助于纠正慢性心力衰竭患者的血液动力学紊乱，使扩大的心腔缩小，提高左心室射血分数，在治疗6个月后心功能改善的同时相关炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度降低。

心脏再同步治疗；心力衰竭；细胞因子；疗效

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:194.)

心力衰竭是21世纪心血管领域的难点。对于心力衰竭，常规治疗效果欠佳，需要更为有效的治疗方法。心脏再同步治疗（CRT）是非药物治疗心力衰竭的有效手段，有报道称其可降低心力衰竭患者体内炎症因子，减少患者死亡率。本课题通过探讨心力衰竭与炎症因子的关系，研究CRT对于中重度慢性心力衰竭患者12个月体内炎症因子影响与其心功能变化的影响。目前国内尚少见CRT用于中重度慢性心力衰竭在炎症学说方面的研究，本课题拟阐明CRT在临床上对中重度慢性心力衰竭患者体内炎症因子的影响，从而能够改善患者心功能情况，评价CRT治疗中重度慢性心力衰竭的疗效。

1 资料与方法

选取2011-06至2012-07因心力衰竭于新疆医科大学第一附属医院心脏中心行CRT或单纯药物治疗的慢性心力衰竭患者40例，其中男性26例，女性14例，平均年龄（56.4±14.3）岁。扩张型心肌病28例，缺血性心肌病10例，高血压型心肌病2例。根据有否行起搏器治疗分成CRT（ CRT+优化药物治疗）组（20例）和对照组（优化药物治疗）组（20例）。优化药物治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和地高辛。研究通过伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

入选标准：①能定期来院复查者；②年龄≥18岁；③具备双心室同步起搏治疗适应证的慢性心力衰竭患者：NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，QRS宽度≥120 ms，左心室舒张末期内径（LVEDD）≥55 mm，左心室射血分数（LVEF）≤35%。

排除标准：①严重心力衰竭准备行心脏移植手术者；②合并原发性肝、肾器质性病变、严重感染性疾病及恶性肿瘤者，在观察期内确诊上述疾病者做为退出试验标准；③心力衰竭病因为缺血性心肌病，且观察期内拟行冠状动脉介入治疗和（或）已行冠状动脉介入治疗≤6个月，或近期预计行冠状动脉介入治疗者；④不能坚持治疗或规范化药物治疗不耐受者。

患者入选后行体格检查，化验血、尿、便常规，查X线胸片、心电图、测量QRS间期、超声心动图，做6分钟步行试验，抽空腹静脉血查肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度，获得基线资料，然后分别进入CRT组或对照组。

CRT组患者安装双心室同步起搏器步骤如下：锁骨下静脉穿刺成功后，制作囊袋，采用冠状静脉引导系统，定位冠状窦开口，应用静脉球囊导管行冠状静脉造影，显示心脏静脉后，将左心室心外膜电极导线送至心脏静脉的侧支（心脏侧静脉或侧后静脉）。测试左室起搏夺获的最满意参数后，再分别植入右心房电极导线于右心耳及右心室电极导线于右心室心尖部，固定电极导线后连接双室脉冲发生器，将起搏器埋藏于皮下囊袋中，缝合皮肤。

6分钟步行试验：患者分别于治疗前、治疗后1个月、6个月、12个月测定6分钟步行距离。测定方法：受试者在安静及空气流通的长30 m的走廊来回行走。试验前先向受试者解释试验目的及方法，让受试者熟悉测试方法和环境，并告诉受试者尽可能快地行走，必要时可自行调整速度（慢下来或稍作停歇），若受试者出现明显症状，如头晕、心绞痛、心悸、气短等，则立即终止试验，最后测量6分钟行走的距离。

超声心动图检查：两组患者分别于治疗前、治疗后1个月、6个月、12个月行超声心动图检查测定LVEDD及LVEF。

炎症因子测定：常规采集空腹静脉血2 ml注入试管中，待凝固后分离血清，-20℃保存于冰箱中。测定前置室温或冷水中复融混匀，4℃ 3000 rpm离心，取上清液测定肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度。

统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示。组间的治疗前后显著性检验采用配对t检验；两组间的显著性检验采用成组t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前、后的6分钟步行距离比较：CRT组治疗后1个月，6分钟步行距离由治疗前的（218.0±79.0）m提高至（346.1±78.9）m （P＜0.01），治疗后6个月，6分钟步行距离提高至（427.6±125.4）m（P＜0.01），12个月后，6分钟步行距离提高至（453.8±101.4）m（P＜0.01），差异有统计学意义。而对照组治疗后1个月、6个月和12个月的6分钟步行距离与治疗前相比无明显改善（P＞0.05）。治疗后1个月、6个月和12个月，CRT组与对照组比较6分钟步行距离明显增加（P＜0.01），差异具有统计学意义。（表1）

表1 两组治疗前后6分钟步行距离比较（m，±s）

表1 两组治疗前后6分钟步行距离比较（m，±s）

注：组内与治疗前比较*P＜0.01；与对照组比较△P＜0.01；CRT：心脏再同步治疗

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后6个月 治疗后12个月CRT组 20 218.0±79.0 346.1±78.9*△ 427.6.±125.4*△ 453.8±101.4*△对照组 20 223.5±72.2 225.4±75.8 228.0±79.4 220.4±75.3

两组治疗前、后左心室射血分数比较：CRT组LVEF于治疗后1个月、6个月、12个月均较治疗前明显改善（P＜0.01），差异有统计学意义。对照组LVEF治疗前后无明显变化（P＞0.05）。治疗后1个月、6个月、12个月，CRT组与对照组相比LVEF均有显著差异（P＜0.01）。（表 2）

两组治疗前、后的左心室舒张末期内径比较：CRT组治疗后1个月，LVEDD由治疗前的（71.5±6.1）mm下降至（68.1±5.1） mm（P＜0.05），治疗后6个月下降至（66.9±5.6） mm（P＜0.01），12个月后继续下降至（64.2±6.8）mm（P＜0.01），差异有统计学意义；对照组治疗前LVEDD为（70.0±7.5） mm，治疗后1个月为（68.2±8.3） mm，有减小趋势，治疗后6个月为（68.4±7.5）mm，治疗12个月为（68.5±6.8） mm较治疗前有减小趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1个月、6个月和12个月，CRT组与对照组相比LVEDD显著缩小，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表2 两组治疗前、后左心室射血分数比较（±s）

表2 两组治疗前、后左心室射血分数比较（±s）

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后6个月 治疗后12个月CRT 组 20 0.30±0.05 0.38±0.07*△ 0.38±0.08*△ 0.40±0.06*△对照组 20 0.28±0.06 0.29±0.04 0.28±0.07 0.27±0.04注：组内治疗前后比较*P＜0.01；组间比较△P＜0.01。余注见表1

表3 两组治疗前、后左心室舒张末期内径比较（mm,±s）

表3 两组治疗前、后左心室舒张末期内径比较（mm,±s）

注：组内与治疗前比较*P＜0.01；与对照组比较△P＜0.01。余注见表1

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后6个月 治疗后12个月CRT 组 20 71.5±6.1 68.1±5.1*△ 66.9±5.6*△ 64.2±6.8*△对照组 20 70.0±7.5 68.2±8.3 68.4±7.5 68.5±6.8

两组治疗前、后炎症因子浓度比较：CRT组治疗后1个月与治疗前相比，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后6个月、12个月较治疗前显著下降（P＜0.01），差异有统计学意义；对照组在治疗后1个月、6个月、12个月与治疗前相比有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。CRT组与对照组相比，治疗后6个月、12个月的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度下降（P＜0.01），差异有统计学意义。（表4）

表4 两组治疗前、后的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度比较（±s）

表4 两组治疗前、后的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度比较（±s）

注：组内与治疗前比较*P＜0.01；与同时间对照组比较△P＜0.01。余注见表1

高敏C反应蛋白(ng/L)治疗前 1.70±0.19 257.3±25.4 256.3±25.4 84.3±21.4 1.69±0.17 250.4±23.1 255.4±17.6 83.2±19.1治疗后1个月 1.66±0.26 255.7±23.4 254.7±23.4 83.2±18.4 1.68±0.20 253.2±19.1 253.4±11.1 81.3.2±18.2治疗后6个月 1.53±0.13*△ 180.0±30.4*△ 168.3±20.1*△ 62.3±11.4*△ 1.68±0.24 248.6±23.4 252.6±12.6 80.4±17.4治疗后12个月 1.48±0.21*△ 160.2±40.9*△ 143.2±18.7*△ 50..2±15.9*△ 1.67±0.19 248.3±21.5 250.3±11.5 80.2±19.5及高敏C反应蛋白浓度比较 对照组(20例)肿瘤坏死因子-α(ng/ml)CRT组(20例)白细胞介素-6（pg/ml）趋化因子-1(ng/L)高敏C反应蛋白(ng/L)肿瘤坏死因子-α(ng/ml)白细胞介素-6（pg/ml）趋化因子-1(ng/L)

3 讨论

2008 年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA） 制订的心脏设备治疗指南中提出满足以下条件者建议CRT :接受最佳药物治疗但NYHA心功能分级仍为Ⅲ至不卧床的Ⅳ级、LVEF≤35%、心电图QRS宽度≥120 ms且为窦性心律[1]。而2012年ACC/AHA/HRS心律失常器械治疗指南中CRT的I类适应证为药物治疗基础上LVEF≤35%、窦性心律、左束支传导阻滞（LBBB）且QRS宽度≥150 ms、NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，其中强调了QRS宽度≥150 ms及LBBB，并纳入了心功能Ⅱ级的患者，而将QRS宽度120～149 ms降为Ⅱa类适应证。因本研究随访的是2010-06至2012-07 入院的CRT植入患者，故入选标准采用了旧指南中CRT的Ⅰ类适应证，此为一不足之处。

MIRACLE 研究为在美国和加拿大进行的多中心双心室起搏治疗慢性心力衰竭的随机双盲对照前瞻性临床研究，纳入453例患者，入选条件为NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，伴有心室内传导阻滞，QRS宽度＞130 ms，左心室舒张末期内径＞55 mm，LVEF＜35%。平均随访6个月。结果表明，经冠状静脉窦左心室起搏的成功率为93%，6 分钟步行距离从平均300 m增加至350 m（P＜0.05），生活质量评分改善22%，心功能平均改善1个级别[2]。MUSTIC试验证实CRT使心力衰竭患者心功能改善，运动耐量增加，生活质量改善,窦性心律患者受益更大。本研究观察到CRT组治疗1个月后，与单纯药物治疗组相比，6分钟步行距离明显增加，6分钟步行距离较治疗前平均增加218 m（P＜0.01），表明CRT使慢性心力衰竭患者运动耐量增加。

房室同步及双心室同步收缩是保证心脏正常排血的基础，慢性心力衰竭晚期由于心腔内长期压力增高及心肌本身病变造成一部分患者房室和（或）室内传导延迟，尤其是心室内传导延迟。这种房室和（或）室内传导障碍会造成左右心室的电-机械不同步，从而出现左室充盈时间缩短、心肌无效运动和二尖瓣返流等，现有研究表明QRS波时限与慢性心力衰竭患者的左心内径呈正相关[3]。而在理论上，恢复心室同步化的双心室起搏作用在于：①可同时激动左、右心室使左心室完全收缩和开始舒张提前发生，增加充盈时间。②不同时相出现的心底部、心尖部、室间隔的不协调收缩，甚至矛盾性室壁运动能够产生不等的心腔内血液分流，这种心腔内分流现象在心脏扩大时更为显著，双心室同步起搏，双心室同步激动，降低了心肌运动障碍，从而减少了心腔内血液分流。③双心室起搏缩短了心室内传导延迟刺激导致的乳头肌过早兴奋，从而减少二尖瓣返流。④双心室同步起搏可调解基础状态下交感神经活动引起的高去甲肾上腺素浓度，增高迷走神经张力，降低QT离散度，可能起到减少严重慢性心力衰竭患者室性心律失常的作用[4]。部分研究还表明经CRT治疗后可逆转左心室重构。本研究观察CRT治疗后3个月LVEF较治疗前明显增加（P＜0.01），而LVEDD较治疗前明显减小（P＜0.01）。同时，与单纯药物治疗相比，治疗后6个月LVEF增加（P＜0.05），LVEDD 明显减小（P＜0.05）。

炎症因子高度表达可引起多种类似心力衰竭症状的所谓心力衰竭表型，包括进行性左心室功能低下、肺水肿、左心室重构、胚胎基因表达等[5]，形成了关于心力衰竭的炎症因子假说。这表明炎性细胞因子可以引起心力衰竭，其在心力衰竭的发展中有一定作用。近年来许多研究表明，慢性心力衰竭患者血浆中炎症因子，例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、高敏C反应蛋白等水平明显高于健康正常人，并且随着患者心功能分级的升高，其在患者体内的水平越高[6～8]。

本实验结果还显示CRT组治疗后1个月血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度均有下降趋势，但无统计学差异（P＞0.05），治疗6个月后明显下降，差异具有统计学意义。提示CRT能降低心力衰竭患者血清炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白浓度，此可能与心脏功能改善及阻断炎症因子网络有关。

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Effect of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients With Moderate to Severe Chronic Heart Failure

YANG Yu-chun, ZHOU Xiao-huan, MUHU Yati, LIN Tao, LIU Zhi-qiang, HE Peng-yi, ZHANG Lei.
Department of Cardiology, The First Aff i liated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi ( 830054), Xinjiang, China

MUHU Yati, Email: muhuyati@163.com

Objective: To observe the clinical eff i cacy of cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with moderate to severe chrouic heart failure (CHF) for their cardiac function and the inf l ammatory factor levels.

Methods: A total of 40 CHF patients treated in our hospital from 2011-06 to 2013-07 were studied. The patients had the left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) ≥55 mm, left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 35%,QRS duration ≥120 ms and the mean age at (58.4±14.3) years. The patients were divided into 2 groups, CRT group, the patients

biventricular pacing and optimal medication and Control group, the patients received only optimal medication. n=20 in each group. The 6-minute walking test (6MWT), LVEDD, LVEF and the blood levels of TNF-α, IL-6, MCP-1, hs-CRP were compared before and at 1, 6 and 12 months after CRT between 2 groups.

Results: Compared with Control group, CRT group had significantly increased 6MWT , LVEF and decreased LVEDD at 1, 6, 12 months after treatment, P＜0.05-0.01. In CRT group, the blood levels of TNF-α, IL-6, MCP-1 and hs-CRP were similar at 1 month after CRT, P>0.05, while they were obviously decrease at 6 and 12 months after CRT,P＜0.01. Compared with Control group, CRT group had significantly decreased TNF-α, IL-6, MCP-1 and hs-CRP ,P<0.05.

Conclusion: CRT may correct the hemodynamic disturbance in CHF patients with decreased LVEDD, increased LVEF. The related inf l ammatory factors could be reduced at 6 months after CRT.

Cardiac resynchronization therapy; Heart failure; Inf l ammatory factor; Therapeutic effect

830054 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院 综合心脏内科（杨玉春、木胡牙提、林涛、刘志强、何鹏义、张雷），高血压科（周晓欢）

杨玉春 主治医师 硕士 主要从事冠心病及心力衰竭的基础与临床研究 Email：yangyuchun20000@qq.com 通讯作者：木胡牙提Email：muhuyati@163.com

R54

A

1000-3614（2014）03-0194-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.009

2013-10-10）

（助理编辑：许菁）