急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后慢血流发生与梗死相关动脉病变局部白细胞介素-6水平的关系*

董梅，任法新，牟楠，张传焕，李建平，陶志刚，杨军

急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后慢血流发生与梗死相关动脉病变局部白细胞介素-6水平的关系*

董梅，任法新，牟楠，张传焕，李建平，陶志刚，杨军

目的：探讨ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后慢血流发生风险与梗死相关动脉管病变局部白细胞介素-6（IL-6）水平的关系。

方法：共纳入STEMI行急诊PCI的患者56例，其中男性34例，女性22例，平均年龄（63.5±10.3）岁。PCI术前应用6F Diver CE抽吸导管在导丝支持下，于冠状动脉病变的远端局部取样，采用酶联免疫吸附法测定IL-6水平。

结果：共计21例（37.5%）患者发生慢血流。多因素Logistic回归分析表明糖尿病（OR=0.124，95%CI：0.019-0.804，P=0.029）、血栓负荷评分（OR=0.080，95%CI：0.007-0.909，P=0.042）、局部 IL-6（OR=0.623，95%CI：0.441-0.881，P=0.007）是慢血流发生的独立危险因素。ROC曲线表明局部IL-6（ROC面积0.824，OR=1.704，95%CI： 1.274-2.281，P=0.001；理想阈值：≥11.3pg/ml）对慢血流的发生具有重要预测价值（敏感性为73%，特异性为71%）。

结论:梗死相关动脉病变局部IL-6水平升高与STEMI患者行急诊PCI术后慢血流的发生密切相关。

白细胞介素-6；慢血流；炎症反应；急性心肌梗塞

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:185.)

慢血流是指病变冠状动脉虽经造影证实未见机械性阻塞造成的血管闭塞，但仍存在心肌灌注不良的现象[1-3]。它与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后左心室功能恢复不佳、不良的临床预后密切相关[4-6]。虽然近年来人们对慢血流的发病机制进行深入研究，但具体机制仍不是很清楚，且目前尚未发现可靠的预测因子。

白细胞介素-6（IL-6）是一种多效能细胞因子，在慢性炎症性疾病的发病中表现为促炎作用[7]，在急性炎症反应中则表现为抗炎作用[8]。研究已证实IL-6水平升高是急性冠状动脉综合征患者死亡率增加的独立预测因子[9,10]。IL-6是否通过促进慢血流的发生而对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者产生不利影响，目前尚不清楚。因此，本研究主要探讨STEMI患者梗死相关动脉病变局部IL-6水平与PCI术后慢血流发生之间的关系。

1 对象与方法

对象： 2011-07至2012-07期间，在烟台毓璜顶医院就诊的STEMI患者60例。纳入标准：持续性胸痛（＞30min），且对硝酸甘油反应差；12导标准心电图示两个或两个以上相邻导联ST段抬高≥0.2 mV；肌酸激酶（CK）、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）或相对指数≥正常值上限2倍；发病12小时内行急诊PCI。入选患者均为初次诊断的STEMI，成功行PCI术。既往无慢性冠状动脉性疾病或心力衰竭病史。4例患者因发病＞12小时（n=3）或无IL-6检测结果（n=1）被排除。本研究最终纳入56例患者。

PCI治疗：所有的冠状动脉造影诊断使用5F和6F动脉鞘管（Cordis公司）通过右股动脉或桡动脉路径操作。所有入选患者术前均给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg双联抗血小板聚集治疗，静脉给予普通肝素5000 IU，必要时给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。术者根据病变情况决定是否应用抽吸导管抽吸血栓。病变允许，直接置入支架或者球囊扩张后再置入支架。

冠状动脉血流评估：冠心病的冠状动脉造影评价应用QCA系统。采用心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级[11]、校正的TIMI计帧数（cTFC）[12]和心肌呈色分级（MBG）[13]评估冠状动脉血流。慢血流定义为TIMI血流分级≤2或TIMI3且MBG≤2。2名术者分别对造影结果进行分析，如对结果分析不一致，则协商解决。56例患者中21例发生慢血流（慢血流组），另外35例为成功复流（复流组）。

血浆IL-6测定方法：测定IL-6的血样均采集于患者动脉系统，每次取样时前3 ml血样弃去。PCI术前动脉鞘管采血，术中应用6F Diver CE抽吸导管在导丝支持下于狭窄病变的远端局部取样。采用酶联免疫吸附法（试剂盒Biosource，Camarillo，CA，USA）分别测定系统和局部IL-6水平。IL-6测定下限为0.35 pg/ml。采用高度敏感的免疫比浊法（DADE Behring，Milan，Italy）测定高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

统计学处理：所有数据均以SAS 8.1（SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA）软件包进行统计学分析，两组间计量资料比较采用t检验，计数资料采用Fisher exact检验。Spearman检验分析变量之间的相关性，多因素Logistic回归分析局部IL-6水平与慢血流的发生是否独立相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

一般临床资料：两组患者一般临床资料见表1。复流组与慢血流组在年龄、性别、冠心病危险因素（如体重指数、吸烟、高血压、冠心病家族史及高血脂）、CK-MB峰值水平，系统IL-6水平及服用药物情况方面差异均无统计学意义。与复流组相比，慢血流组合并糖尿病的发生率明显升高，两组比较差异有统计学意义（P=0.044）。

冠状动脉造影资料：两组患者冠状动脉造影的相关资料详见表2。45例（80.4%）患者PCI术后冠状动脉血流达TIMI3级，其中复流组35例，慢血流组10例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）。33例（58.9%）患者MBG 3级，其中复流组32例，慢血流组1例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）。与复流组相比，慢血流组血栓负荷评分较低（P=0.043），局部IL-6水平较高（P＜0.001），病变长度较长（P=0.014），cTFC较高（P＜0.001），差异有统计学意义。

表1 两组患者一般临床和流行病学资料比较（±s）

表1 两组患者一般临床和流行病学资料比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

复流组 (n=35) 慢血流组 (n=21) P 值年龄 (岁) 61.9±10.1 65.8±10.3 0.155男性[例(%)]22(62.9) 12(57.1) 0.532体重指数 (kg/m2) 24.6±2.1 25.1±2.2 0.368吸烟[例 (%)]19(54.3) 13(61.9) 0.577高血压[例(%)]23( 65.7) 14( 66.7) 0.942糖尿病[例(%)]12(34.3) 13(61.9) 0.044心率 (次/分) 73.8±10.6 76.2±12.1 0.423收缩压 (mmHg) 140.3±18.7 125.3±25.3 0.274舒张压 (mmHg) 83.8±8.6 81.3±7.9 0.435白细胞计数 (×109/L) 8.2±3.0 8.8±2.1 0.455肌酸激酶MB同工酶峰值 (ng/mL) 229.9±81.5 237.9±80.9 0.722空腹血糖 (mmol/L) 8.4±2.7 8.8±2.7 0.527尿酸 (mol/L) 276.5±65.4 284.6±59.7 0.467总胆固醇 (mmol/L) 5.41±1.23 5.49±1.16 0.818高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 1.19±0.23 1.13±0.24 0.352低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 3.06±0.82 3.24±0.79 0.443甘油三酯 (mmol/L) 1.41±0.68 1.53±0.71 0.291高敏C反应蛋白 (mg/L) 73.9±11.9 77.2±15.6 0.350系统白细胞介素- 6 (pg/ml) 4.51±1.27 4.83±1.17 0.345阿司匹林[例(%)]34(97.1) 20(95.2) 0.710氯吡格雷[例 (%)]33( 94.3) 20(95.2) 0.878他汀类药物[例 (%)]21(60.0) 10(47.6) 0.367血管紧张素转化酶抑制剂[例 (%)]27(77.1) 15(71.4) 0.633钙拮抗剂[例 (%)]32(91.4) 20(95.2) 0.592 β受体阻滞剂[例 (%)]27(77.1) 14(66.7) 0.391硝酸酯类药物[例 (%)]31(88.6) 19(90.5) 0.824

表2 两组患者介入手术一般资料比较（±s）

表2 两组患者介入手术一般资料比较（±s）

注：“-”无 TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验 MBG: 心肌呈色分级IL- 6：白细胞介素-6

复流组 (n=35) 慢血流组 (n=21) P 值发病到球囊扩张时间 (h) 5.30±1.73 6.71±1.45 0.074病变血管数目 (支) 2.29±0.86 2.19±0.98 0.705罪犯血管[ 例 (%) ]0.964前降支 14 (40.0) 9 (42.9) -回旋支 4 (11.4) 2 (9.5) -右冠状动脉 17 (48.6) 10 (47.6) -术前 TIMI 0血流[ 例 (%) ]35 (100) 21 (100) 1靶病变部位[ 例 (%) ]0.494近段 16 (45.7) 9 (42.9) -中段 17 (48.6) 12 (57.1) -远段 2 (5.7) 0 (0) -病变长度 (mm) 26.7±12.3 36.1±15.1 0.014血栓负荷评分≥4[ 例 (%) ]21 ( 60.0) 18 (85.7) 0.043抽吸导管的应用[ 例 (%) ]34 (97.1) 17 (81.0) 1局部IL- 6 (pg/ml) 10.22±2.19 13.77±3.03 ＜0.001直接置入支架[ 例 (%) ]34 (97.1) 17 (81.0) 1支架数目 1.43±0.50 1.71±0.56 0.054术后TIMI 血流3级[ 例 (%) ]35 (100) 10 (47.6) ＜0.001校正的TIMI计帧数[帧数]26.62±4.71 48.59±6.95 ＜0.001 MBG 3 级 [ 例 (%) ]32 (91.4) 1 (4.8) ＜0.001

慢血流的独立预测因子：无论临床或实验室变量之间均无明显相关性。PCI术前局部IL-6水平与cTFC呈负相关性（R=0.477，P=0.0002）。对影响事件发生的变量包括年龄、糖尿病、收缩压、甘油三酯、发病到球囊扩张时间、病变长度、血栓负荷评分、局部IL-6水平进行回归分析（表3）。单因素分析结果提示糖尿病、发病到球囊扩张时间、病变长度、血栓负荷评分、局部IL-6是慢血流发生的危险因素(P＜0.05)。多因素Logistic回归分析表明糖尿病（OR=0.124，95%CI：0.019～0.804，P=0.029）、 血 栓 负 荷 评 分 (OR=0.080，95%CI：0.007～0.909，P=0.042)、局部 IL-6 水平 (OR=0.623，95%CI：0.441～0.881，P=0.007）是慢血流发生的独立危险因素。

表3 慢血流的独立预测因子

ROC曲线结果显示局部IL-6水平（曲线下面积：0.824，OR：1.704，95% CI：1.274～2.281，P＜0.001；理想阈值11.3 pg/ml）对慢血流发生具有较好的预测价值，敏感性为73%，特异性为71%。

3 讨论

本研究证实IL-6作为一种炎症反应标志物，促进了慢血流的发生，这为我们防治慢血流的发生提供了一个新的靶点。

IL-6是多效能因子，主要表现为促进炎症反应的作用。IL-6的促炎作用在慢血流的发生中发挥了重要作用。我们发现慢血流组梗死相关动脉病变局部IL-6水平显著高于复流组，这与近期其他关于炎症反应与慢血流关系的研究报道相一致。与正常血流组相比，慢血流组炎症标志物包括CRP、IL-6、细胞间粘附分子-1、血管粘附因子-1、E-选择素等表达水平明显升高[14,15]。另外本研究发现与外周动脉的系统IL-6水平相比，两组病变局部IL-6水平均较高。在体实验研究证实易损斑块可以合成并释放IL-6[16,17]，IL-6水平的高低反应了斑块内炎症反应的强度。因此，我们推测动脉粥样硬化斑块是局部IL-6的重要来源，局部IL-6可能通过促进慢血流的发生而对STEMI患者产生不利影响。为了排除手术操作本身对IL-6水平的影响，本研究尚需免疫细胞化学证据进一步证实IL-6的来源。

局部IL-6促进慢血流发生的可能机制如下：①中性粒细胞浸润与慢血流的发生密切相关[18]，炎症因子IL-6可以募集中性粒细胞促进微血管阻塞[19,20]。②本研究发现糖尿病患者IL-6水平显著高于非糖尿病患者。有研究报道表明炎症标志物在糖尿病患者高血糖状态时明显升高，降纸患者对氯吡格雷、阿司匹林的反应性[21]，而且慢性炎症还能够降低阿司匹林的抗血小板聚集作用[22]。由此，我们推测较高水平的IL-6可能通过增强STEMI患者血小板反应性，降低抗血小板药物的作用而促进慢血流的发生。

多种因素参与慢血流的发生，因此任何单一药物的治疗效果可能不佳。但是，本研究证实病变局部高水平的IL-6与慢血流的发生密切相关，为选择性抗炎治疗从而减少慢血流的发生提供了一个新的治疗思路。

本研究表明以局部IL-6水平升高为代表的炎症反应与STEMI患者PCI术后慢血流的发生密切相关。

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Association Between Local Interleukin-6 Levels and Slow Flow in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergone PCI

DONG Mei, REN Fa-xin, MU Nan, ZHANG Chuan-huan, LI Jian-ping, TAO Zhi-gang, YANG Jun.
Department of Cardiology, Yuhuangding Hospital, Yantai (264000), Shandong, China

YANG Jun, Email: yangjqh@126.com

Objective: We aimed to investigate the association between local interleukin-6 (IL-6) levels at the infarct-related artery and the risk of slow fl ow after PCI in ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients treated by successful primary PCI.

Methods: 56 eligible STEMI patients (34 male/22 female, mean age: 63.5±10.3 years), undergoing successfully primary PCI, were included in the current study. Blood samples were obtained from the extraction catheter placed distal to the lesion before PCI. Plasma IL-6 levels were determined by immunoassay method.

Results: Slow flow was observed in 21 patients (37.5%). Using multiple logistic regression analysis, local IL-6 levels (OR=0.623, 95%CI 0.441-0.881, P=0.007) were found to be a signif i cant risk factor of slow fl ow together with diabetes mellitus (OR=0.124, 95%CI 0.019-0.804, P=0.029) and thrombus score (OR=0.080, 95%CI 0.007-0.909,P=0.042). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis revealed that local IL-6 (ROC area 0.824, OR=1.704,95%CI 1.274-2.281, P=0.001 and optimal threshold≥11.3 pg/ml) had a predictive value of slow fl ow with sensitivity of 73% and specif i city of 71%.

Conclusion: Our study indicated that inf l ammatory response as presented by local IL-6 levels was associated with slow fl ow in patients with STEMI after successfully primary PCI.

Interleukin-6; Slow fl ow; Inf l ammation reaction; Acute myocardial infarction

烟台市科技发展计划（批准编号：2013WS221）

264000 山东省烟台市，烟台毓璜顶医院 心内科 （董梅、任法新、张传焕、李建平、陶志刚、杨军），妇科 （牟楠）

董梅 主治医师 博士 主要从事心肌缺血再灌注损伤及心肌微循环研究 Email：dongmei0212@126.com 通讯作者：杨军Email：yangjqh@126.com.

R54

A

1000-3614( 2014 ) 03-0185-04

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2014.03.007

2013-11-13）

（编辑：汪碧蓉）