458例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的监测

李 蓉，马 涛

(1. 南京医科大学附属无锡第二医院，江苏 无锡，214002;2. 南京医科大学附属无锡第二医院 神经内科，江苏 无锡，214002)

丙戊酸钠(VPA)是一线广谱抗癫痫药物，可用于各种类型的癫痫，包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作、特殊类型癫痫，也用于部分性发作，尚可用于双相情感障碍相关的躁狂发作[1]。但其在临床上的治疗指数低、安全范围窄、体内过程和疗效存在较大的个体差异，血药浓度与药效有着显著的相关性[2]。在美国，临床药师不仅进行血药浓度测定，而且要对大约70%的血药浓度进行跟踪和解释，并给予推荐意见，而国内开展丙戊酸钠血药浓度监测的医院较多，但从事血药浓度监测后提供药学服务的较少[3]。本研究对本院458例确诊为癫痫并接受丙戊酸钠治疗的患者严密监测血药浓度，建立血药浓度监测患者药历，制订个体化给药方案，为患者提供有效的药学服务，达到合理用药的目。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009—2013年在本院门诊及住院确诊为癫痫并接受丙戊酸钠治疗的患者共458例，其中男298例，女160例；年龄17个月～88岁。使用普通片的有155例，使用剂量为0.2～1.2 g/d，分1～3次服用；使用丙戊酸钠缓释片(德巴金)的有270例，剂量为0.5～2.5 g/d，分1～3次使用；同时使用德巴金与普通片的有6例，白天使用普通片0.2 g，2次/d，晚上服用德巴金片1粒；使用德巴金口服液的有16例，剂量为0.5～0.7 mL，2次/d; 使用德巴金注射液的有11例，剂量为0.4 g，静脉滴注，2次/d，均为脑部手术后患者。单用丙戊酸钠的患者共有251例，与其他抗癫痫药物合用的有207例。

1.2 临床疗效的评价标准

疗效评定标准参考《癫痫病学》[4]。根据治疗后癫痫发作次数与治疗前或调整剂量前比较评估疗效，把癫痫发作完全消失或发作频率减少50%以上的痊愈、显效及有效患者计为有效组；癫痫发作频率减少不足50%的效差、无效或更加频繁的加重病例计为无显效组。中毒是指出现嗜睡、轻度的共济失调、恶心、呕吐、震颤等不良反应。丙戊酸钠有效血药浓度范围为40～100 μg/mL[5]。

1.3 研究方法

仪器与材料：荧光偏振免疫分析仪(TDxflx，美国Abbort制药公司)，离心机(VDSTEX5，海门其林贝尔仪器制造有限公司)，振荡器(美国Abbort制药公司)；丙戊酸钠标准曲线试剂盒，丙戊酸钠质控试剂盒，丙戊酸钠分析试验盒，均购自美国Abbort制药公司。

血药浓度测定及药历建立：取患者在清晨空腹服用丙戊酸钠前的静脉血2 mL，离心后取血清200 μL在TDx全自动血药浓度监测分析仪上用丙戊酸钠试剂盒依操作规程进行丙戊酸钠稳态谷浓度测定。每次测定时均用标准含量试剂做质控检查。临床药师根据测定的血药浓度为患者建立药历，开展合理的用药咨询或建议。

2 结 果

共对458例癫痫患者丙戊酸钠的血药浓度进行监测，结果见表1。在监测的458例患者中，其中有128例血药浓度低于最低有效浓度40 μg/mL (占27.95%)，有效率为41.41%; 301例在有效血药浓度范围40～100 μg/mL内(占65.72%)，有效率为87.38%; 29例血药浓度高于最高有效浓度100 μg/mL (占6.33%)，有效率为89.66%。由低到高3个不同血药浓度范围的平均丙戊酸钠血药浓度分别为(26.47±10.47) μg/mL、(64.30±15.31) μg/mL、(124.57±28.64) μg/mL。根据疗效标准判断患者各个浓度内的治疗效果，并对3组浓度进行总体卡方检验，结果如表1。此外，在458例患者中，共发生不良反应14例，其中肝功能异常6例，共济失调2例，腹泻、精神不佳、纳差1例，血红蛋白、白细胞下降1例，血小板减少1例，呕吐1例，尿失禁1例，大量脱发1例。

表1 丙戊酸钠疗效与血药浓度分布[n(%)]

3 讨 论

3.1 根据血药浓度的结果及时调整服药剂量及频次，达到有效治疗的目的

丙戊酸钠抗癫痫疗效与血药浓度密切相关，由于其存在明显的个体差异，即使服用剂量相同，也不一定疗效相同。对于所测血药浓度不在有效范围内的患者，临床药师根据血药浓度及临床症状，给予调整剂量或频次的建议，以达到个体化给药的目的。例如患者王X，中年女性，左额脑脓肿术后癫痫发作，服用丙戊酸钠缓释片(德巴金)治疗1月余，自述其间有腹泻、纳差、心情忧郁等症状，血药浓度测定结果为121.06 μg/mL。临床药师判断患者所述腹泻、纳差、心情忧郁等症状为药物不良反应，结合血药浓度超过最大有效浓度，建议患者将每日剂量减半。患者听从药师建议，将剂量减半，1周后再测血药浓度，结果为64.25 μg/mL，上述不良反应消失。患者李XX，中年男性，因全面强直阵挛发作服用丙戊酸钠缓释片(德巴金)进行治疗，用法为1次/d，2粒/次，中午服药，血药浓度测定结果为96.95 μg/mL。药师认为该浓度已接近中毒浓度，为避免不良反应的发生，建议患者将服药方法改为早晚各1次，1粒/次。患者依此法服药，1月后复测血药浓度，结果为74.26 μg/mL，此期间癫痫未有发作。

3.2 根据时辰药理学的原理调整服药时间，有效减少癫痫发作

体内药物浓度的动态变化和机体的反应性往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下设计给药方案，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。如患者张X，青年男性，15岁诊断为癫痫(全面强直阵挛发作)，服用丙戊酸钠缓释片(德巴金)进行治疗，遵医嘱每8 h服用药物1次，服药时间为早6时、下午2时、晚10时。服药期间，癫痫时有发作，发作时间均在下午5点左右。血药浓度测定结果为98.57 μg/mL。药师认为虽然患者仍有发作，但血药浓度已接近中毒浓度，不宜加量。患者坚持每8 h服药1次，但未考虑人体昼夜节律对药物代谢的影响。白天处于代谢旺盛的时期，药物在体内代谢的相对较快；相反，晚上则处于相对代谢缓慢时期，体内药物代谢缓慢，有效血药浓度维持时间较白天长。只需根据时辰药理学原理改变服药时间，建议将原早晨6：00服药时间改为7：00，下午2：00改为3：00，晚上服药时间不变。患者听从药师建议，至今未有癫痫发作。将时辰药代动力学的原理应用于临床，通过调整药物时间而不改变药量达到有效治疗的目的，是今后需要探讨的新方向。

3.3 合理联合应用其他抗癫痫药物，增加疗效并有效避免不良反应

当单一用药无法控制时，应考虑联合用药，且应在监测血药浓度的基础上联合应用另一种或几种抗癫痫药物，同时要密切注意患者有无出现中毒反应，患者血药浓度有无偏离有效治疗浓度范围[6]。本次458例血药浓度监测中，有207例患者联合用药，其中联合应用卡马西平共39例，联合应用苯妥因钠31例。卡马西症与苯妥因钠均为肝药酶诱导剂，可使体内代谢酶对丙戊酸钠的代谢加快。此外，卡马西平可使丙戊酸钠肝毒性代谢产物增加，联用时要注意检查肝功能；丙戊酸钠可与苯妥英钠竞争性地结合血浆蛋白，使苯妥因血药浓度升高，易引起中毒[7-8]。药师可通过血药浓度监测，使联合用药达到最大疗效，不良反应发生率减至最低。

3.4 提供用药咨询，减少患者的顾虑

临床药师可从药理作用、不良反应、药物相互作用等方面给患者或医生提供药学咨询服务，解

除患者的顾虑，提高患者的依从性。患者孙X，育龄女性，已婚，服用丙戊酸钠9年，其间时有发作，未能停药。患者考虑怀孕，又担心丙戊酸钠会对胎儿有影响。药师告之患者，虽然美国FDA将丙戊酸钠分为D级，但中国目前无丙戊酸钠致胎儿畸形的报道，但该药能透过胎盘屏障，动物试验有致畸报道，人类也有引起神经管畸形(如脑脊髓膜膨出，脊柱裂)的报道。已有研究[9]表明对高危孕妇补充叶酸可以降低其子代患神经管缺损的概率，也可通过甲胎蛋白的检测、B超及其他检查对胎儿进行早期筛查。患者顾虑消除，表示积极配合治疗。患者赵X，为老年女性，服用丙戊酸钠与卡马西平20余年，后因血管认知功能障碍加服尼莫地平，患者见说明书中记载卡马西平与尼莫地平有相互作用，则拒服卡马西平，加大丙戊酸钠用量，病情未有控制。药师解释卡马西平是肝药酶诱导剂，可加快尼莫地平的体内代谢，并不无毒副作用，建议继续使用卡马西平与丙戊酸钠联合治疗。

[1] 《中国国家处方集》编委会.中国国家处方集化学药品与生物制品卷[M]. 1版. 北京: 人民军医出版社，2010: 66.

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