乳腺癌患者术前18F-FDG PET/CT显像肿瘤代谢体积测定的预后价值

刘晓强，周海中，杜 鹃

(扬州大学临床医学院，1. 核医学科; 2. 肿瘤科，江苏 扬州，225001)

乳腺癌是全世界妇女最常见肿瘤和主要死亡原因，2008年估计乳腺癌新增140万病例,死亡45.8万例[1]。2014年美国估计女性新增23.267万例乳腺癌，占所有新发肿瘤的14.0%，年发病率为124.6/10万人；估计死亡4万例，占所有肿瘤死亡人数的6.8%，年死亡率22.6/10万女性; 5年生存率89.2%，有区域淋巴结转移者5年生存率84.6%，远处转移者5年生存率仅25.0%[2]。中国乳腺癌年发生率42.55/10万，占女性肿瘤的16.81%，女性乳腺癌死亡率10.24%，占女性肿瘤死亡率的7.54%[3]。近年来，18F-FDG PET/CT显像在肿瘤的诊断、治疗方面发挥着重要的作用[4]，18F-FDG PET/CT显像代谢体积测定已用于胰腺癌、食道癌、肺癌、宫颈癌、头颈肿瘤等的预后评估[5-9]。本文回顾分析18例晚期女性乳腺浸润性导管癌患者18F-FDG PET/CT显像，探讨其肿瘤代谢体积(MTV)测定在预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

18例入选者为初发原发性女性乳腺癌，18F-FDG PET/CT显像后10～15 d手术病理证实为浸润性导管癌(IDC)，ER/PR及HER-2阳性，既往无肿瘤病史。患者年龄37～75岁，平均51.8岁；Ⅲ期8例(ⅢA期4例，ⅢB期3例，ⅢC期1例)，Ⅳ期10例。18例患者均采取手术、术后放疗、辅助性化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗。手术治疗6例采取术前新辅助化疗+保留乳房手术,4例术前新辅助化疗+改良根治术手术，8例行改良根治术手术；术后放射治疗常规采取胸壁切线野、锁骨上/下野、腋窝照射或采取三维适形调强技术；化疗采取CEF或AC→T或A→F→C方案，化疗6个周期；内分泌治疗绝经前采取枸橼酸他莫昔芬、卵巢去势者联合应用第3代芳香化酶抑制剂来曲唑，绝经后患者使用来曲唑或联合应用他莫昔芬；生物靶向治疗采用赫曲妥珠单抗。随访12～48个月，将PET/CT结果与病理、临床治疗效果、血清肿瘤标志物、CT、MRI、ECT等资料进行综合分析。

1.2 疾病进展(PD)判断

目标病灶的长径LD总和增大≥20%，或出现新的病灶即为PD。治疗后肿瘤缩小则以所能达到的最小总和长径LD为参照，如果肿瘤治疗以来LD总和从未缩小则仍以基线总和LD为参照。非目标病灶只是辅佐“目标病灶”评价总体疗效，其构成: ① >10个的所有可测量病灶全部归入非目标病灶; ② 所有不可测量病灶都只能列为非目标病灶。对非目标病灶不要求测量，但在基线及随访时，应记录每一个非目标病灶是非存在或消失。出现一个或多个新病灶，和/或现有的非目标病灶明显进展即为PD。无进展生存期(PFS)从研究入组(乳腺癌初诊)到肿瘤出现进展或死亡。

1.3 检查方法

18F-FDG PET/CT显像采用GE公司的Discovery TM VCT PET-CT System (Discovery TM VCT Whole-Body Integrated PET-CT Imaging System)，18F-FDG由上海原子科欣公司提供，放化纯>95%。患者禁食6 h、测定空腹血糖正常后，按4.07 MBq/kg (0.11 mCi)静脉注射18F-FDG。患者避光、静卧休息45 min，注射显像剂后20 min饮水500 mL，检查前再饮水500～750 mL，排尿后行PET/CT 扫描。先行脑部扫描再行体部扫描，脑部扫描先行CT扫描(64排螺旋CT)，DFOV 25.0 cm，层厚3.75 mm，管电压120 keV，管电流300 mA，螺距1.375∶1; 然后进行PET采集，使用3D扫描。体部扫描从颅底至股骨中上段(必要时扫全双下肢)，患者平静呼吸，仍然先行CT扫描，DFOV 50.0 cm，层厚3.75 mm，管电压120 keV，管电流130 mA，层厚3.75 mm，螺距0.516∶1; 然后进行PET采集，使用3D扫描，每个床位采集3 min，共采集5～7个床位。经CT衰减矫正、OSEM迭代法图像重建，分别得到全身或局部的冠状位、矢状位、横断位的CT、PET以及PET/CT融合图像。

1.4 PET/CT图像分析及MTV测定

由2位从事ECT20年以上、PET/CT工作4年以上经验丰富的核医学医师独立完成。麦迪克斯公司提供ECT/PET医学影像工作站、图像融合重建软件，进行图像重建，设置感兴趣区边界等高线阈值为40%SUVmax,自动勾画肿瘤3-D感兴趣区计算肿瘤代谢体积(MTV)、最大标准摄取值(SUVmax)。

2 结 果

2.1 ROC曲线分析

MTV、SUVmax、Stage、Age对乳腺癌进展预测效能见表1。由ROC分析可见MTV对乳腺癌进展的预测有较高价值(AUCs>0.90，P<0.01)，MTV=6.35 cm3时灵敏度+特异性最大，MTV的界值为6.35 cm3; SUVmax价值中等(0.9>AUCs>0.7，P<0.05)，SUVmax界值9.05。MTV与SUVmax两者置信区间有重叠，两者曲线下面积间差异无统计学意义。

表1 ROC曲线下面积

2.2 Kaplan-Meier PFS分析

MTV<6.35 cm3组平均PFS45.50个月(95%CI41.26～49.74)，MTV≥6.35 cm3组平均PFS26.13个月(95%CI22.87～29.39)，2组间差异有统计学意义(P=0.001); 总体PFS 31.99个月(95%CI27.01～36.97)，MTV≥6.35 cm3组中位无进展生存期27.00月(95%CI24.18～29.82)，总体中位无进展生存期28.00月(95%CI25.34～30.66)。SUVmax<9.05组平均无进展生存期41.83个月(95%CI34.4～49.26)，SUVmax≥9.05组平均无进展生存期26.64个月(95%CI22.75～30.53)，2组间无进展生存率差异有统计学意义(P=0.008); 总体无进展生存期31.99月(95%CI27.01～36.97)，SUVmax≥9.05组中位无进展生存期27.00月(95%CI24.74～29.26)，总体中位无进展生存期28.00月(95%CI25.34～30.66)。

表2 单变量晚期乳腺癌进展风险分析

2.3 Cox回归风险分析

分别对晚期乳腺癌进展危险因素进行单变量和多变量分析，单变量分析结果见表2。多变量分析协变量进入模型的方法采用LR法(基于偏最大似然估计的前进法)，MTV、Stage进入COX风险方程，Cox风险模型表达式为h(t)=h0(t)exp(1.428MTV+2.433stage)。MTV相对危险度HR4.169(95%CI1.691～10.281，P=0.002)，StageHR11.392(95%CI0.949～136.731，P=0.055)。通过Cox回归分析，影响乳腺癌无病生存率的因素是代谢肿瘤体积、肿瘤分期，从回归系数的符号和相对危险度的大小看两者都是危险因素。本研究提示：肿瘤分期越晚、代谢体积越大预后越差。所在总体人群总的无病生存率变化情况显示：晚期乳腺癌(Ⅲ、Ⅳ期)29个月后无病进展生存率几乎为0，也即29个月后疾病进展风险几乎100%。

3 讨 论

乳腺癌中浸润性导管癌约占75%～85%，肿瘤的负荷、临床分期、分子类型( 雌激素受体ER、孕激素受体PR 、表皮生长因子受体 her2)表达水平与乳腺癌的治疗、预后密切相关[10]。本研究对象选择女性晚期(Ⅲ、Ⅳ期)浸润性导管癌，ER/PR及HER-2阳性，均采取手术、放疗、辅助性化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗综合治疗者。乳腺癌作为全世界最流行的肿瘤，荷瘤生存较长，诊断后5年有440万幸存者[11]。尽管总生存期(OS)是最值得期待的结果，但由于随访时间长且常被随后其他治疗所干扰，所以PFS是应用最广泛的观察指标[12]。本研究所在总体人群总的无病生存率变化情况显示：晚期乳腺癌29个月后无进展生存率几乎为0%，疾病进展风险几乎100%。

SUVmax是目前18F-FDG PET/CT显像中最常用的参数，乳腺癌病灶的SUV值与肿瘤的浸润程度、核型分级、雌激素受体的表达等呈正相关，而这些病理指标均与患者的预后有一定的关联[13]。病灶的SUV值与肿瘤细胞内着丝粒蛋白F的mRNA的表达量呈正相关，而着丝粒蛋白F则与细胞分裂关系密切[14]。SUVmax可在一定程度上预测乳腺癌患者的预后,病灶的SUV值和组织病理学分级都与患者的无瘤生存期呈负相关，其中SUV值的相关性比组织病理学分级更好[15]。FDG亲和力测量是诊断乳腺癌骨转移生物预测标志,SUVmax是骨转移乳腺癌患者生存预测因子[16]。 Uematsu等[17]发现，23例行保乳手术的乳腺癌患者预后较差组的病灶SUV值显著高于预后较好组。Jung等[18]比较了66例乳腺癌患者新辅助化疗后病灶的SUV值下降程度与无瘤生存期呈正相关。本研究显示: SUVmax预测乳腺癌进展价值中等(0.9>AUCs>0.7，P<0.05)，SUVmax<9.05组平均无进展生存期41.83个月，SUVmax≥9.05组平均无进展生存期26.64个月，2组间无进展生存率差异有统计学意义(P<0.01)。单变量Cox回归分析显示，SUVmaxHR2.962有统计学意义(P<0.01)。

肿瘤18F-FDG高摄取与肿瘤生命力和增殖生物学行为相关，对结局不利。由于SUVmax仅显示感兴趣区内18F-FDG最高摄取，不能反映整个肿瘤的代谢活性和代谢容量，而MTV是一种18F-FDG摄取增加肿瘤细胞体积测量，是一种尚待研究的18F-FDG PET/CT参数。MTV不仅能测量肿瘤体积，也显示代谢活性，有别于先前CT或MRI计算肿瘤体积，有助于预测治疗反应和患者预后。术前MTV是宫颈癌根治术无病生存期的独立预测因子[8],局部晚期胰腺癌适型调强放射治疗前MTV，是有潜力的生存预测因子，并有助于勾画放疗生物靶区[5]，MTV是头颈部肿瘤结局的预测因子，高MTV则患者不良事件或死亡风险较高[9]。本研究显示: MTV对晚期女性乳腺浸润性导管癌进展的预测有较高价值(AUCs>0.908，P<0.01)，MTV<6.35组平均无进展生存期45.50个月，MTV≥6.35组平均无进展生存期26.128个月，2组间无进展生存率差异有统计学意义(P=0.001)。单变量Cox回归分析MTVHR3.179，P=0.001。多变量MTVHR为4.169有意义(P<0.01)，StageHR11.392无统计学意义(P>0.05)。通过Cox回归分析，影响乳腺癌无病生存率的因素是代谢肿瘤体积、肿瘤分期，从回归系数的符号和相对危险度的大小看两者都是危险因素。本研究提示：肿瘤分期越晚、代谢体积越大预后越差。

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