IgA肾病患者血浆不对称二甲基精氨酸的临床价值

董春霞 刘冰 胡天晓 牛凯

·论著·

IgA肾病患者血浆不对称二甲基精氨酸的临床价值

董春霞 刘冰 胡天晓 牛凯

目的通过分析经肾活检证实为IgAN的患者ADMA水平与常规临床指标的关系，判断ADMA作为新型生物标志物在IgA肾病诊治中应用的可行性。方法选取2011年1月至2012年7月经肾活检证实的IgAN患者82例，由体检中心选取健康志愿者28名作为对照组，均抽取空腹血测量血浆不对称性二甲基精氨酸(ADMA)、血糖(GLU)、血脂(Lipid)、蛋白尿(Proteinuria)、尿素氮(BUN) 、肌酐(Scr)、尿酸(Uv)水平。血浆ADMA采取试剂盒以ELISSA方法测得。生化指标于化验室采用酶学指标测得。eGFR采用公式测得。并使用酸沉淀比浊法进行定量测定24 h尿蛋白定量。记录各指标情况，分析不对称二甲基精氨酸(dimethylarginine,ADMA)与其他临床指标及病理损伤程度的相关性。结果IgA肾病组与对照组相比，胆固醇、三酰甘油水平明显升高(P<0.01)；血肌酐、ADMA水平明显升高，eGFR水平明显减低，较对照组差异有统计学意义(P<0.01)。IgA肾病组血浆ADMA水平较对照组明显升高(P<0.01)。ADMA与Scr、UP呈正相关(r值分别为0.554、0.503，P<0.01)，与eGFR呈负相关(r=-0.632，P<0.01)；多元线性回归显示，ADMA与Scr正相关(β=0.343，P<0.01)，与UP正相关(β=0.331，P<0.01)，与eGFR负相关(β=-0.346，P<0.01)。结论IgA肾病患者与健康对照组相比，在eGFR未发生明显下降的时期，血清ADMA已出现明显升高，ADMA可能作为评价IgA肾功能的指标。

IgA肾病；不对称二甲基精氨酸

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，绝大多数患者病情呈慢性进行性发展，其中约1/3的患者在发病10～20年后进展到终末期肾衰竭。预测个体IgA肾病肾功能的进展与结局仍然是一个难题，在IgA肾病患者治疗过程中，我们迫切需要一个新的指标，可以早期监测IgA肾病患者肾功能变化，评估肾小球滤过率的下降及肾小球硬化的程度，以更好地管理和治疗这一疾病人群。非对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，具有竞争性抑制NOS活性，减少一氧化氮(NO)生成作用[1，2]。ADMA与多种疾病的发生发展相关。本试验测定了82例经肾活检证实为IgA肾病的患者的ADMA水平，探究对IgA肾病诊疗的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2012年7月我院肾内科住院患者，经肾活检证实为IgA肾病的患者82例，其中男44例，女38例；年龄19～55岁，平均年龄(36±13)岁。选取同期我院体检中心健康体检者28例，其中男14例，女14例；年龄30～52岁，平均年龄(34±11)岁。IgA肾病诊断标准：肾活检免疫病理检查在肾小球系膜区有以IgA为主的颗粒状沉积，同时伴有系膜细胞增生、基质增多、电镜观察系膜区电子致密物沉积。

1.2 方法

1.2.1 抽取患者晨空腹静脉血4 ml，采用日本HITACHI 7600-110型全自动生化分析仪上机自动进样检测血生化全项，试剂盒来源于日本日立公司。尿液标本测定24 h尿蛋白定量。

1.2.2 血浆ADMA测定 抽取患者晨空腹静脉血2 ml，离心15 min，1 000 r/min，取上清液，-80℃冻存待测。ADMA采用ELISA试剂盒测定。

2 结果

2.1 一般情况 与对照组相比，IgA肾病组血清胆固醇、三酰甘油、肌酐水平明显升高(P<0.01)；eGFR水平明显减低(P<0.01)。见表1。

表1 2组对象临床生化指标

项目对照组(n=28)IgA肾病组(n=82)平均动脉压(mmHg)99±17103±18胆固醇(mmol/L)4.0±0.75.7±2.3#高密度脂蛋白(mmol/L)1.11±0.201.39±0.95三酰甘油(mmol/L)1.4±0.42.7±2.0#尿酸(μmol/L)284±56321±94血肌酐(μmol/L)72±10109±48#eGFR(ml·min-1·1.73m-2)109±1977±29#

注：与对照组比较,*P<0.05,#P<0.01

2.2 血浆ADMA水平 IgA肾病组患者血浆ADMA(0.49±0.17)μmol/L高于对照组(0.22±0.05)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 ADMA与临床各项指标的相关性分析 ADMA与Scr、UP呈正相关(r值分别为0.554、0.503，P<0.01)，与eGFR呈负相关(r=-0.632，P<0.01)；多元线性回归显示，ADMA与Scr正相关(β=0.343，P<0.01)，与UP正相关(β=0.331，P<0.01)，与eGFR负相关(β=-0.346，P<0.01)。

3 讨论

NO称内皮源性舒张因子，是一种重要的生物调节剂。生物体中NO主要来源于细胞合成，不同来源所产生的NO有不同的作用。由于在大多数血管区域，包括肾血管，内皮细胞的新陈代谢活跃，所以内皮细胞的完整性对于维持正常的血管功能至关重要。ADMA为内源性NO合酶抑制剂，已经在动物模型中被证明，可以引起肾小球与肾间质周围毛细血管缺血，从而导致肾小球硬化和肾间质损伤[3]。CKD患者血浆ADMA水平明显升高，肾脏是ADMA代谢的主要场所，肾脏组织的损伤可使ADMA降解下降。ADMA在IgA肾病患者体内，通过抑制NO合成，导致肾脏慢性缺血。

3.1 ADMA与蛋白尿 越来越多的证据显示，蛋白尿并不仅仅是慢性肾脏病(CKD)进展的生物标志物，而且本身可加重肾脏损害，直接导致疾病进展。研究表明，ADMA可以损害肾小球的滤过屏障，从而导致肾小球对白蛋白的通透性增加[4]。本研究证实ADMA与蛋白尿显著相关。肾小球滤过膜主要由上皮及内皮细胞组成，不论其功能和或形态的改变均可导致对尿蛋白通透性增加，是产生大量蛋白尿的重要原因。ADMA可以加重蛋白尿，加重肾脏损害。ADMA在细胞中的含量较血浆中更丰富。我们假设，可以通过减少有害细胞的凋亡以减少ADMA的水平。研究证实，RSA阻滞剂可以改善糖尿病肾病患者的蛋白尿和血管内皮功能。在糖尿病肾病1期，使用雷米普利治疗，减少循环细胞死亡受体，同时减少ADMA，使得尿蛋白减少[5]。

3.2 ADMA与肾小球滤过率 本研究中，IgAN患者血浆ADMA水平较健康志愿者明显升高。ADMA作为一种小分子物质，与蛋白有较高的结合力。这可以解释低的肾小球滤过与体内低剂量的游离ADMA有关。不同于传统的肾功能受损标志物血清肌酐、尿素氮等指标，不仅因为肾功能受损导致的肾脏清除减少、DDAH酶含量减少等原因造成ADMA蓄积，同时ADMA作为内皮功能受损及血管通透性减低的参与因子，也直接作用于肾脏滤过功能的减低。

3.3 ADMA与肌酐 慢性肾脏病的发病机制是复杂的，多种因素导致其进展。在这些因素中，氧化应激被认为是在慢性肾脏病的发展过程中发挥了关键作用。有研究显示，与健康受试者相比，血压正常的CKD患者全身和肾内氧化应激均明显增加[6]。这些结果表明氧化应激和慢性肾病的这些患者的进展之间的关系。而ADMA作为内源性NO合酶抑制剂，它的升高被认为是在CKD进展中的第一步。近年来的研究表明，ADMA可能参与了肾脏疾病的进展，高浓度的ADMA预示着肾功能的加速减退。一项关于老年慢性肾脏病患者的队列研究发现，血浆ADMA的水平是进展为终末期肾脏疾病以及死亡的独立危险因素[7]。ADMA的浓度升高0.1 mmol/L，便使其进展为终末期肾脏病和导致死亡的危险增加了20%。本研究显示IgA肾病患者血浆ADMA 水平与肌酐水平呈正相关。结果提示ADMA是能够反映肾功能的一个标志物。

本研究结果显示，血浆ADMA水平与蛋白尿、肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关。由于ADMA与IgA肾病患者临床生化指标具有直接的关系，其有望成为新的标志物，为IgA肾病患者临床诊治提供参考。

1 Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor.Cardiovasc Res,2003,59: 824-833.

2 Ueda S,Yamagishi S,Kaida Y,et al.Asymmetric dimethylarginine (ADMA) may be a missing link between chronic kidney disease (CKD) and cardiovascular disease (CVD),Nephrology,2007,12: 582-590.

3 Baylis C.Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease.Am J Physiol Renal Physiol,2008,294:F1-F9.

4 Marliss EB,Chevalier S,Gougeon R.Elevations of plasma methylarginines in obesity and ageing are related to insulin sensitivity and rates of protein turnover.Diabetologia,2006,49：351-359.

5 Yilmaz MI.Reduced proteinuria using ramipril in diabetic CKD stage 1 decreases circulating cell death receptor activators concurrently with ADMA.A novel pathophysiological pathway? Nephrol Dial Transplant，2010，25:3250-3256.

6 Fujii H.Renin-Angiotensin system inhibitors reduce serum asymmetric dimethylarginine levels and oxidative stress in normotensive patients with chronic kidney disease.Nephron Extra，2014,4:18-25.

7 Ravani P,Tripepi G,Malberti F,et al.Asymmetrical dimethylarginine predicts progression to dialysis and death in patients with chronic kidney disease: a competing risks modeling approach.J Am Soc Nephrol,2005,16:2449-2455.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.034

项目来源：河北省科学技术研究与发展支撑计划(编号：12276104D-85)

050051 石家庄市，河北省人民医院肾内科

牛凯，050051 石家庄市，河北省人民医院肾内科；

E-mail：betterman12345@126.com

R 692

A

1002-7386(2014)15-2321-02

2014-01-03)