口服与静脉注射吗啡滴定治疗重度癌痛的疗效比较

陈耀成, 李黎波, 管 静, 廖亚勇

(1. 广东省江门市人民医院 肿瘤科, 广东 江门, 529200; 2. 南方医科大学南方医院 肿瘤科, 广东 广州, 520000)

癌性疼痛是影响癌症患者生活质量的最主要因素[1]。随着缓释剂型阿片药物的广泛应用，癌痛治疗取得了一定的成效，对于轻中度癌痛的治疗疗效非常确切，但是对于重度癌痛，缓释制剂的阿片药物往往无法快速止痛，使得部分患者在疼痛治疗的初始阶段仍然需要遭受癌痛的折磨。近年来，应用短效阿片类药物进行滴定的治疗方案逐渐在国内兴起，在中重度癌痛的初始治疗中，应用快速起效的阿片类制剂能快速提高血药浓度，大大缩短止痛时间。本研究应用短效阿片类制剂对癌痛进行口服及静脉滴定，取得良好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月—2012年12月本科住院的重度癌痛患者35例，参照WHO数字评价量表(NRS疼痛评分法)将疼痛程度用0～10这11个数字表示，0表示无痛，10表示最痛[3]。纳入标准: ① 确诊恶性肿瘤; ② 疼痛与癌症相关; ③ 疼痛程度根据NRS评分标准为重度癌痛(7～10分); ④ 阿片类药物未耐受[2]; ⑤ 肝肾功能正常; ⑥ Kanorfsky评分大于50分。排除标准: ① 肿瘤急症如肿瘤引起的胃肠梗阻或胃肠穿孔、病理性骨折引起的情况需要外科介入者; ② 治疗相关性疼痛(术后疼痛、神经损伤、幻觉性疼痛、放化疗引起的疼痛)或肿瘤非直接相关性疼痛(副瘤综合征、急性带状疱疹疼痛、带状疱疹后遗神经痛、侵袭性真菌感染、脉管血栓); ③ 典型神经病理性疼痛; ④ 颅内高压患者; ⑤ 呼吸衰竭患者; ⑥ Kanorfsky评分小于50分。随机分为口服组16例和静脉组19例。2组患者性别、疼痛评分及疼痛类型等比较均无显著差异(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 研究方法

盐酸吗啡注射液10 mg/支，盐酸吗啡片10 mg/片，静脉应用吗啡的制备方法：9 mL生理盐水+10 mg盐酸吗啡注射液配成10 mL溶液, 1 mL溶液含1 mg吗啡。静脉组进行滴定的全程均予以心电监护。首先留置静脉通道，首次静脉推注吗啡的剂量为2～3 mg, 用药后每15 min评估NRS，如果评分大于7，疼痛程度无减轻或加重，剂量增加50%～100%; 如评分减少，按照原剂量再用药，至NRS<3；若注射周期超过4～5次(60～75 min)NRS仍>7，需重新全面评估疼痛，再进行滴定或根据情况更改治疗方案。NRS<3后每15 min观察1次，共4次(60 min)，如果疼痛稳定，每60 min进行NRS评分1次，观察期内根据患者疼痛症状按需给药，如果疼痛超过3分再次静脉推注吗啡，给药剂量与最后一次剂量相同，如果最后一次给药>5 mg，给予5 mg。整个滴定过程持续24 h。口服组患者首次剂量为5～10 mg，以后1 h根据疼痛的评分调整剂量再次给药，直至NRS评分<3分。首次用药后每15 min评估NRS。如果60 min的评分>7，疼痛程度无减轻或加重，剂量增加50%～100%，如评分减少按照原来剂量再用药，如此类推；如果滴定的周期超过4～5 h而NRS仍>7，需全面重新评估疼痛，再进行滴定或根据情况更改治疗方案。NRS<3后每60 min观察1次，观察期内根据患者疼痛症状按需给药，如果疼痛超过3分再次给予盐酸吗啡片，给药剂量根据患者最后一次剂量给予5 mg或10 mg。根据疼痛的性质适当选用相关的辅助治疗药物，如解痉药物、NSAIDs类药物、抗抑郁药物或抗焦虑药物。

1.3 疗效评价标准

疗效评价标准如下：疼痛完全缓解或消失为显效(CR)；疼痛明显缓解且NRS≤3，能正常生活、休息为有效(PR); 疼痛减轻但NRS>3为轻度缓解(MR)、没有明显缓解为无效(NR)。总有效率=CR+PR[4]。记录患者用药后24 h内出现的不良反应(主要为短期的副反应)，包括头晕、恶心、呕吐、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制。2组患者滴定前与滴定后24 h进行生活质量的评估，评估内容包括日常生活、情绪、行走能力、与他人交往、睡眠，评分标准采取数字评分方法[2], 分级0～10共11级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，计量资料用平均数±标准差表示，分类资料应用率的标准化方法；两样本均数比较，若总体方差齐，应用两独立样本的t检验；若总体方差不齐，采用两独立样本t检验；两样本率的检验用χ2检验。

2 结 果

2.1 2组不同时点止痛疗效比较

60 min时，口服组有1例(6.25%)患者疼痛缓解，150 min有15例(93.75%)患者疼痛缓解。静脉组15 min有2例(10.52%)患者疼痛缓解，60 min有18例(94.74%)患者疼痛缓解。可见静脉注射吗啡的起效时间比口服吗啡短，2组患者150 min以后的疼痛控制率均达到90%以上，在随后的滴定过程中，无论口服用药或静脉用药，两种治疗方法均未表现出疗效差异。见表2。

表2 2组滴定后不同时间点止痛有效率比较[n(%)]

2.2 2组患者NRS评分下降情况比较

口服组15 min的NRS评分降低平均值(0.00±1.21), 静脉组为(2.21±2.10), 差异有统计学意义(P<0.001); 150 min内的所有时间点，2组疗效比较均有显著差异(P<0.05)，150 min时2组比较无显著差异，表明在滴定开始后至150 min前所有时间点静脉组的疗效均优于口服组。见表3。

表3 2组滴定后NRS评分下降情况比较

2.3 2组滴定至CR/PR的时间及所需吗啡量比较

口服组疼痛达到CR/PR的平均时间为(92.81±32.50) min, 显著长于静脉组疼痛达到CR/PR的平均时间(36.32±11.53) min, 差异有统计学意义(P<0.05)。口服组疼痛达到CR/PR所需口服吗啡剂量(21.25±6.45) mg, 静脉组为(7.15±2.50) mg。因静脉吗啡与口服吗啡的等效剂量为1∶3, 所以静脉患者所需吗啡剂量换算为口服吗啡的剂量为(21.47±6.65) mg, 差异无统计学意义，提示口服组与静脉组在达到缓解时所应用的吗啡剂量基本等效。

2.4 2组不良反应发生情况比较

静脉组发生头晕5例，恶心呕吐7例，排尿困难1例；口服组发生头晕5例，恶心呕吐5例，排尿困难0例。2组不良反应发生情况比较无显著差异(P>0.05)。2组均无患者发生嗜睡、呼吸抑制、便秘等不良反应。

2.5 2组生活质量改善情况比较

2组患者用药前后的日常活动、情绪、行走能力、精神状态、人际交往和睡眠的评分均明显改善，差异有统计学意义(P<0.01), 表明静脉或口服吗啡治疗癌痛的患者，其生活质量均得到明显改善。见表4。

表4 2组生活质量改善情况比较

3 讨 论

因静脉推注吗啡后15 min就能达到血药浓度高峰，而口服需要60 min, 故口服吗啡起效一般需要15～20 min，静脉推注只需3～5 min。本研究结果显示，静脉组起效较口服组快，止痛快速性明显优于口服组。滴定至CR/PR的时间方面，静脉组较口服组需要的时间明显减少，显示出静脉组在快速止痛中的优越性。Harris[5]报道静脉吗啡治疗在第1小时就非常明显，Elsner[6]报道静脉应用吗啡53 min就取得良好的效果，与本研究结果基本一致。在整个滴定过程中，口服组24 h内应用吗啡的总剂量为(48.75±12.58) mg, 静脉组为(18.21±5.04) mg, 按照静脉与口服剂量转换的系数1∶3转换为口服剂量为(54.63±15.11) mg, 2组无显著差异。对24 h滴定后所有患者吗啡剂量进行等效剂量换算后均改为缓释制剂奥施康定或美施康定口服，转换后部分患者仍有爆发性疼痛，仍然需要临时静脉或口服吗啡进行解救，但癌痛的总体控制是良好的。日常活动、情绪、行走能力、精神状态、人际交往和睡眠这些测评的指标在治疗后均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.01)，表明两种治疗方法对生活质量的改善是显著的。从治疗安全性来看，在所有的患者中，常见的毒副反应在2组中均有发生，其中头晕的发生率为28.57%，恶心、呕吐的发生率为34.29%，2组比较无显著差异，与既往的文献的报道基本相同[7-9]。2组均无呼吸抑制或嗜睡不良反应发生，其临床的安全性可靠，而且所产生头晕、恶心、呕吐的毒副反应均逐渐减轻至消失，毒副反应的消失需要1～3 d, 表明患者对上述的不良反应有较良好的耐受性。

[1] 董彦鹏, 孙莉. 癌痛治疗现状与进展[J]. 协和医学杂志, 2011, 2(4): 367.

[2] NCCN. 成人癌痛临床实践指南(中国版)[J]. 2010. http://www.nccn.org.

[3] 黄宇光, 徐建国. 神经病理性疼痛临床诊疗学[M]. 1版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 12.

[4] Waunt Ki Hong. Holland-Frei Cancer Medicine[M]. PMPH USA, 2009: 863.

[5] Harris J K, Kumar K S, Rajagoal M R. Intravenous morphine for rapid control of sever cancer pain[J]. Palliat Med, 2003, 17: 134.

[6] Elsner F, Radbruch L, Loick G, et al. Intravenous versus subcutaneous morphine titration in patients with persisting exacerbation of cancer pain[J]. J Palliat Med, 2005, 8: 743.

[7] 陆伟萍, 谢文娟. 奥施康定与美施康定控制中重度癌痛临床疗效比较[J]. 中国医学创新, 2009, 12(34): 93.

[8] 陈奕贵, 杨建伟. 奥施康定治疗118例中重度癌痛临床体会[J]. 中国医药指南, 2012,1(3): 99.

[9] C.Schiessl, I.Schestag, R.Drake, et al. Rhythmic pattern of PCA demand in adults with cancer pain[J]. European Journal of Pain, 2010, 14: 372.