利格列汀对2型糖尿病患者血糖变化的影响

王 锋

(江苏省徐州市第三人民医院 内分泌科, 江苏 徐州, 221005)

糖尿病是当今世界危害人类健康的主要慢性病之一，其主要治疗手段为控制血糖，包括服用降糖药物和改变生活方式等。随着病程进展，2型糖尿病患者的β细胞功能逐渐降低，口服降糖药已不能完全控制血糖，因此，口服降糖药联合胰岛素治疗成为必然趋势[1]。甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物，由于其无血药峰值和较低的低血糖发生率，可以在临床联合其他降糖药治疗糖尿病[2]。而二甲双胍是当前临床应用比较广泛的一种口服降糖药，具有较强的敏感度，可以略微降低患者体质量。利格列汀等二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂可以提高糖尿病患者的细胞生产胰岛素的功能和促进葡萄糖介导的胰岛素的分泌，从而达到控制血糖和保护细胞的目的[3]。因此，本研究观察了利格列汀联合甘精胰岛素和二甲双胍疗法对2型糖尿病患者的临床疗效和不良反应发生率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月—2013年12月本院收治的2型糖尿病患者98例，随机分为治疗组和对照组，每组49例。其中，治疗组男24例，女25例，年龄42～68岁，平均(43.48±9.02)岁，病程5～10年，平均(7.45±3.06)年；对照组男25例，女24例，年龄43～65岁，平均(44.13±8.87)岁，病程6～9年，平均(7.78±2.54)年。所有患者均符合WHO糖尿病诊断标准，单独使用≥2种降糖药，治疗≥3个月；血糖控制不佳：糖化血红蛋白(HbAlc) ≥7.5%、餐后2 h血糖(2 hPG)≥13.9 mmol/L、空腹血糖(FPG)≥10 mmol/L。所有患者经检查，无器官功能不全、急性代谢并发症和感染等疾病，均可接受胰岛素治疗，无二甲双胍禁忌证。2组患者在性别、年龄、病程和血糖水平等方面无显著差异(P>0.05)。

1.2 方法

2组患者入院后，均给予与糖尿病预防和治疗的相关知识宣教，合理安排饮食，适度锻炼。对照组治疗方法：每晚睡觉前给予甘精胰岛素(北京赛诺菲安万特制药有限公司，国药准字J20080012)治疗，起始剂量为0.2 U/Kg, 并根据患者的空腹血糖变化，每3 d增加2 U; 同时根据患者情况，给予0.25～0.5 g二甲双胍(哈药集团制药六厂，国药准字H20051805), 3次/d, 直到FPG<7.0 mmol/L, 2 hPG<10.0 mmol/L。治疗组治疗方法：在对照组治疗基础上，治疗组增加5 mg利格列汀(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字J20130081)，1次/d。所有患者均获得12周随访。

1.3 观察指标

观察2组患者治疗前及治疗12周后的FPG、2 hPG 、HbAlc水平和体质量指数(BMI)变化，比较不良反应发生率。低血糖测定标准为血糖<3.9 mmol/L。若患者出现低血糖，应在餐前进行血糖监测，并记录血糖改善情况。

1.4 检测方法

采用自动生化仪检测FPG和2 hPG水平，采用高效液相色谱法检测HbAlc水平。

2 结 果

2.1 2组治疗前和治疗12周后血糖水平对比

98例患者均完成指标检测，无死亡病例。治疗12周后, 2组患者的FPG、2 hPG和HbAlc均有明显下降，但治疗组下降幅度显著高于对照组(P<0.05), 而体质量指数在治疗前后无明显变化(P>0.05), 见表1。

表1 2组治疗前和治疗12周后血糖水平对比

2.2 2组患者治疗12周后不良反应总发生率比较

2组治疗12周后的不良反应主要包括鼻咽炎、低血糖、头痛、腹痛、腹泻和上呼吸道感染等。治疗组不良反应总发生率为20.41%(10/49), 对照组为34.69%(17/49), 差异无统计学意义(P>0.05); 治疗组上呼吸道感染的发生率为4.08%(2/49), 显著低于对照组的20.41%(10/49)(P<0.05), 其他发生率均与对照组相同。经治疗后，所有不良反应均有明显改善。

3 讨 论

血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)水平过高是糖尿病患者的重要临床特征之一，因此降低HbAlc水平和控制血糖有助于维持糖尿病患者血糖水平或使其趋于正常范围，有效延缓和预防2型糖尿病的发生发展。随着口服降糖药的失效和β细胞功能的不断降低，胰岛素治疗已成为2型糖尿病患者的必然选择。但随着HbAlc的下降，低血糖成为治疗中的最大障碍，且胰岛素所致BMI增加也成了糖尿病患者心血管事件发生的危险因素。在治疗2型糖尿病时，控制HbAlc水平、避免体质量增加和降低低血糖发生率是选择血糖控制方案的标准之一，且使用甘精胰岛素可以降低低血糖发生率，具有重要临床价值[4]。二甲双胍具有抑制糖原异生和分解的作用，减少肝糖输出，能有效增强甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效[5]。但长期应用胰岛素和二甲双胍，患者的血糖控制水平会逐渐变差[5]。利格列汀，又名利拉利汀，由礼来公司和勃林格殷格翰公司联合开发研制，是治疗2型糖尿病的最新药物，于2011年5月在美国上市，而后逐渐推向全世界。利格列汀的不良反应少且耐受性好，主要通过粪便排泄，大部分无需通过肝脏消除，因此对肝功能不全的患者也适用，风险较低[6]。但是有研究[7-8]发现，利格列汀与磺脲类联合使用时，虽然血糖水平显著降低，但低血糖的发生率有所增加。而一项Meta分析显示，利格列汀可以使2型糖尿病合并心血管疾病患者获益，降低血糖水平，从而降低中风、心肌梗死、心血管死亡等的风险[9]。一项利格列汀单独用药的临床研究对比了利格列汀和安慰剂治疗2型糖尿病患者的临床疗效和不良反应，结果显示，利格列汀可以显著降低患者FPG和2 hPG水平，其与安慰剂组的HbAlc水平随时间的增加而增加，且利格列汀组的不良反应更不常见，推测利格列汀可有效改善血糖水平，不良反应轻微，安全性高[10]。多项研究表明，利格列汀单独应用或与其他药物连用，均能收到良好的降压降糖效果，且不会增加低血糖和不良反应的发生率。

本研究结果[11-12]表明，治疗12周后，2组FPG、2 hPG和HbAlc水平均较治疗前有所降低，但治疗组降低幅度明显大于对照组，2组不良反应和体重指数均无明显统计学差异，低血糖发生率较低，提示利格列汀是治疗2型糖尿病的一种高效药物，不良反应少，耐受性好，安全性高，值得临床大力发展和应用。

[1] 中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会, 老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组. 老年糖尿病诊疗措施专家共识(2013年版)[J]. 中华内科杂志, 2014, 53(3): 243.

[2] Rosenstock J, Dalley G, Maasi-benedetti G, et a1. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2005, 28(4): 950.

[3] Amori R, Lau J, Pittas A. Efficacy and safety of incertin therapy in type 2 diabetes[J]. JAMA, 2007, 298(2): 194.

[4] Holman R R, Thome K I, Farmer A J, et al. Addition of biphasic, prandialor basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J]. N Ensl J Med, 2007, 357(17): 1716.

[5] Park C Y, Kang J G, Chon S, et al. Comparison between the Therapeutic Effect of Metformin, Glimepiride and Their Combination as an Add-On Treatment to Insulin Glargine in Uncontrolled Patients with Type 2 Diabetes[J]. PLoS One, 2014, 9(3): e87799.

[6] Nauck M A. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus： properties， functions， and clinical implications[J]. AmJ Med, 2011, 124(1 Suppl): S3.

[7] Forst T, Uhlig- Laske B, Ring A, et al. The oral DP-4inhibitor linagliptin significantly lowers HbA1c after 4 weeks oftreatment in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. DiabetesObes Metab, 2011, 13(6): 542.

[8] Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S, et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment[J]. Br J Clin Pharmacol, 2012, 13(10): 1365.

[9] Schernthaner G, Barnett A H, Emser A, et al. Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from randomized controlled trials in 3572 patients with type 2diabetes mellitus[J]. Diabetes Obes Metab, 2012, 14(5): 470.

[10] del P S, Baenett A, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2diabetes: a randomized controlled trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(3): 258.

[11] Taskinen M R, Rosenstock J, Tamminen I, et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin inpatients with type 2 diabetes: a randomized， double-blind, placebo-controlled study[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(1): 65.

[12] Gomis R, Espadero R M, Jones R, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(7): 653.