脱氢表雄酮对卵巢储备低下患者体外受精-胚胎移植的影响

张 平, 赵 静, 王蕴颖, 韩晓艳

(陕西省西安市第四医院 生殖医学科, 陕西 西安, 710004)

卵巢储备即卵巢皮质区卵泡生长、发育，形成可受精卵泡的能力，是女性生育能力的反映。目前，在临床实践中，卵巢储备功能下降(DOR)患者有增多的倾向，占不孕女性的10%以上[1]。DOR患者在体外受精-胚胎移植实践中，对促性腺激素(Gn)不敏感，获卵数低，优质卵泡少，难以形成优质胚胎，且流产率比较高，至今没有一种公认的最有效的方法可以改善DOR患者超促排卵(COH)反应性[2]。近年来，脱氢表雄酮(DHEA)可以改善卵巢储备功能的报道备受关注。本研究针对部分出境方便的DOR患者，建议其自行购买DHEA服用3个月后再行IVF-ET, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年1月—2013年10月到本科就诊的21例患者，月经规律，年龄<38岁，体质量指数(BMI)<18～<25。患者经历1次以上体外授精-胚胎移植(IVF-ET)失败，基础卵泡刺激素(FSH)≥10 mIU/mL, 雌二醇(E2)≥8 pg/mL, 双侧窦卵泡数(AFC)≤6, COH周期取卵数≤5。排除卵巢肿瘤、内异症、输卵管积水、子宫内膜病变、生殖器畸形者。

1.2 方法

在患者签署知情同意书后，建议其自行出境购买美国产药物级DHEA(美国GNC健安喜, 25 mg/粒, 90粒/瓶)，口服, 25 mg/次, 3次/d, 连服3个月。3个月后再次尝试IVF-ET。所有患者COH周期均采用经典的小剂量GnRHa+FSH/HMG短方案。

1.3 观察指标

比较患者服用DHEA前后各1个IVF-ET周期的相关指标变化情况。

2 结 果

2.1 DHEA服用前后患者基础性激素及AFC的变化

DHEA改善了患者基础性激素及AFC的表现。患者基础FSH由服药前的(13.3±1.2) mIU/mL降至服药后的(8.2±1.5) mIU/mL, 服药前后周期比较，有明显统计学差异(P<0.05)。患者基础E2服药前(143.2±21.0) pg/mL, 服药后(64.5±18.6) pg/mL, 也有明显的下降。同时患者基础AFC明显增多，提示患者卵巢储备能力得到提升。见表1。

表1 DHEA服用前后患者基础性激素及AFC的变化

2.2 患者服药前后COH周期指标比较

患者服药后对COH的反应性明显提高，表现在Gn天数、Gn数量减少，取卵数、优质卵泡数增加，见表2。

表2 患者服用DHEA前后COH周期指标的比较

2.3 DHEA改善了IVF-ET临床疗效

21例患者在服用DHEA前的1个IVF-ET周期中，10例没有取到卵而取消了周期，8例移植后没有妊娠，5例妊娠后流产。在服药后的IVF-ET周期，所有患者均完成取卵手术。除1例患者因没有可移植胚胎取消移植外，另外20例都移植了至少1个胚胎，平均移植胚胎数为(2.1±0.6)个。移植胚胎的20例患者中, 8例妊娠，临床妊娠率为40.0%, 其中2例发生了流产，流产率为25.0%。

3 讨 论

目前研究认为，年龄、体质量、生活习惯如吸烟等都可导致卵巢储备能力的下降，也有不明原因者，推测可能与生理及非生理等因素均有关[3-4]。DOR患者卵泡对FSH的敏感性下降，卵泡发育受限，颗粒细胞产生抑制素(INH)减少导致早卵泡期FSH水平升高，通过下丘脑-垂体-卵巢的正反馈调节能使促性腺激素释放激素(GnRH)代偿性增高，进一步提高了FSH水平，且大都伴随有FSH/LH升高[5-6]。在自然周期月经第3天, AFC是最好地预测卵巢低反应的指标, AFC<5与AFC>5者获卵数明显不同[7]。DOR患者IVF周期获得的胚胎非整倍体几率高，导致临床妊娠率低下，流产率高。

DHEA是合成雄激素并进一步转化为雌激素的前体物质，由肾上腺、中枢神经系统、卵巢卵泡膜细胞共同分泌[8-10]。DHEA及其硫酸盐(DHEAS)广泛分布于组织器官及循环系统中。随着年龄的增长, DHEA分泌减少，因此一般认为DHEA与人体衰老有关，可作为抗衰老药使用。目前美国FDA批准其作为保健食品使用。有不同作者[11-12]发现，给DOR患者服用DHEA后，患者获卵数增加，胚胎质量提高，周期取消率降低，妊娠率和胚胎移植率显著增高。DHEA是身体产生的天然激素，目前有研究表明，长期小剂量服用(<100 mg/d)未发现明显副作用。

DHEA改善DOR患者COH周期卵巢反应性的机制尚未明了。有研究认为，DHEA升高患者胰岛素样生长因子(IGF-1), 从而改善了卵泡的募集和发育[13-15]。也有研究[16,18-20]根据DHEA降低了胚胎非整倍体概率，降低流产率的表现，认为受损的卵泡不大可能被恢复, DHEA的作用更可能是通过复活卵泡周围老化的环境，从而为卵泡提供更好的发育、成熟场所而发挥作用。如果该假说得到确认，则将颠覆目前主流的卵巢老化即卵子老化、减少学说，并为DOR甚至卵巢早衰(POF)患者带来福音[21-22]。

本研究的临床观察结果证实DHEA 75 mg/d, 连服3个月，能显著改善DOR患者基础内分泌及AFC状态，并在随后的COH周期中表现出来；患者获卵数增加，卵泡质量升高；有更多的可移植胚胎数，且移植周期有不错的妊娠率，患者流产率降低，提示DHEA改善了胚胎质量。DHEA的效应值得临床进一步研究，以使其药品化，使更多DOR及POF患者受益。

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