重组人血管内皮抑制素在晚期前列腺癌患者中的应用

黄国福，冷晓玲

(1.新疆医科大学第五附属医院 放化疗科，新疆 乌鲁木齐，830011;2.新疆医科大学附属肿瘤医院 超声科，新疆 乌鲁木齐，830011)

前列腺癌是男性高发的癌症之一，死亡率居前列，在中国的发病率也逐步增长[1-2]。目前的临床治疗手段及疗效却无明显进步，内分泌治疗是主要的治疗手段，但有较大比例的患者对内分泌治疗无效。抑制肿瘤血管生成治疗是目前肿瘤研究的热点，但在前列腺癌方面的研究较少，本研究探讨了内分泌及放射治疗联合重组人血管内皮抑制素长期治疗晚期前列腺癌的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组标准: ① 初次经病理诊断为晚期前列腺癌患者，Gleason 评分>7，无法行原发病灶切除术，拒绝行睾丸切除术，未行任何抗肿瘤治疗; ② 年龄>60岁; ③ ECT或CT、MRI影像学检查明确有单发或多发骨转移; ④ 卡氏评分>60; ⑤ 无严重心、肝、肾功能障碍，血压控制在一级，如有骨转移所致活动障碍或瘫痪可纳入本组; ⑥ 骨髓抑制在Ⅰ度以下; ⑦ 预计存活时间>12个月; ⑧ 总前列腺特异性抗原(TPSA)≥100 ng/mL，游离前列腺特异性抗原(FPSA)≥50 ng/mL; ⑨ 签署知情同意书。

选取2008年6月—2009年10月符合上述标准的晚期前列腺癌患者40例。年龄54～78岁，中位年龄67岁；肝转移3例，肾上腺转移6例；均有2个以上骨转移病灶，其中颈胸腰椎、骨盆、髋臼转移7例，胸腰椎转移7例，腰椎、髂骨转移8例，骨盆髋臼转移6例；疼痛评分: 4～7分4例，8～10分14例；所有患者均同意内分泌及放射治疗。实验组及对照组各20例。2组患者在年龄、病情等方面无显著差异(P>0.05)。

1.2 方法

对照组患者均给予病灶部位行放射治疗。前列腺病灶局部行三维适形放疗，剂量为6 600 cGy。其中脊柱转移患者对转移椎体及临近1个正常椎体进行放射治疗，剂量4 000 cGy。给予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，3.6 mg/次，1次/28 d。给予比卡鲁胺胶囊，50 mg/d。每月复查TPSA值，如正常则继续使用内分泌治疗2个月后停药，如仍高于正常，则继续使用。实验组患者在对照组的治疗基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液(商品名恩度，国药准字S20050088)，15 mg/d，治疗14 d为一疗程，间隔7 d再持续使用至病情进展。2组患者均定期进行各项检查，包括全血细胞计数、凝血功能指标、肝肾功能、心肌酶、电解质、TPSA、双源增强CT、ECT、MRI检查等。

1.3 观察指标

采用罗氏发光仪检测TPSA及FPSA，治疗期间密切观察不良反应。

2 结 果

2.1 入组情况

治疗过程中遵循患者意愿，对照组有10例患者，实验组有2例患者退出治疗，完成治疗的实验组患者18例，对照组患者10例。共随访28个月，至随访结束止无死亡病例。

2.2 2组患者TPSA、 FPSA值比较

治疗前2组患者的TPSA、FPSA值无显著差异(P>0.05)。实验组及对照组治疗后FPSA、TPSA均显著降低(P<0.01)。治疗3、6、12、28个月时实验组患者的FPSA、TPSA值均显著低于对照组(P<0.01)，见表1、2。

2.3 不良反应

肝功能检查见谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)水平轻度升高，其中实验组6例，对照组5例，经保肝治疗后好转，2组比较无显著差异(P>0.05)。治疗前患者均有骨髓抑制Ⅰ度，治疗后实验组1例骨髓抑制Ⅰ度，15例骨髓抑制Ⅱ度，2例骨髓抑制Ⅲ度；对照组6例骨髓抑制Ⅰ度，4例骨髓抑制Ⅱ度，0例骨髓抑制Ⅲ度；实验组骨髓抑制Ⅱ度和Ⅲ度患者总例数显著高于对照组(P<0.01)。骨髓抑制主要以白细胞为主，给予升白、升红、升血小板治疗后，可恢复正常，但停药后降低。2组患者均有见胃肠道反应，2组比较无显著差异(P>0.05)。2组凝血功能比较无显著差异(P>0.05)。

表1 2组患者不同时间FPSA值比较 ng/mL

表2 2组患者不同时间TPSA值比较 ng/mL

3 讨 论

新生血管对癌细胞的增殖及转移起到决定性作用，对前列腺癌也是如此，且更加影响前列腺癌的预后[3-5]。重组人血管内皮抑制素通过打破血管生成调节因子的平衡，阻止新生血管的生成，达到“饿”死肿瘤的目的[6]。最初重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗非小细胞肺癌，疗效肯定，有效率高，不良反应小[7]，而获得SFDA审批。

分子靶向药物在前列腺癌的治疗中可获一定的临床疗效，但需长期使用，停用或间隔时间过长，再使用该药物后病情可迅速恶化[8]。本院也有与之相似的临床病例，患者在停药后病情迅速进展。相关文献[9]报道，在结肠癌患者的治疗中已经明确了贝伐单抗的疗效不亚于化疗，甚至在非小细胞肺癌的治疗中疗效更优于化疗。国内有报道，在骨血管内皮细胞瘤出现肺转移的患者中使用重组人血管内皮抑制素，可单药维持3年，疗效较佳[10]，未见相关副作用，进一步证实了长疗程使用该药物的安全性及有效性。

目前尚未见重组人血管内皮抑制素用于前列腺癌的相关文献。本研究发现长疗程重组人血管内皮抑制素治疗明显优于单用内分泌及放射治疗，患者FPSA、TPSA水平稳定，对于前列腺癌这一激素依赖性癌症而言，意义更加重大。在乳腺癌这一激素依赖性癌症中能否有效，尚待进一步研究探讨。

长周期使用重组人血管内皮抑制素副作用较小，仅有胃肠道反应。但患者易出现骨髓抑制的情况，考虑与药物阻断新血管的生成，导致骨髓造血原料缺乏有关，或仅与骨转移导致骨髓受损有关，尚需进一步研究证实。

综上所述，联合重组人血管内皮抑制素治疗前列腺癌优于单用内分泌及放射治疗，可使FPSA、TPSA长期维持在极低水平，副反应较少，在此基础上提高生活质量，延长生存期。

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