格列齐特缓释片对新发2型糖尿病血糖及PAI-1水平的影响

秦嗣龙，朱 兵，许 潇，唐云海，朱 珠

(上海建工医院 1.内分泌科; 2.心内科，上海，200083)

糖尿病是一种由胰岛素功能障碍或分泌缺陷引起的慢性代谢性疾病，以高血糖为特征。近30年来，中国糖尿病患者急剧增加，严重威胁人类生命健康。国际糖尿病联盟(IDF)估计，全球糖尿病发病率于2025年将高达6.3%，其中2型糖尿病(T2DM)占多数[1]。血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)作为缺血性心脑血管疾病的一种危险因素，其增高可降低纤溶系统活性，增强血液凝血活性[2]。格列齐特属于磺脲类口服降糖药物，具有疗效确切、依从性好、安全性高等优点，能有效改善血黏度，促进微循环[3]。本研究通过采用格列齐特缓释片联合二甲双胍治疗本院收治的NOT2DM患者，取得了良好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

选择2012年9月—2013年12月本院门诊及住院部收治的T2DM患者90例，其中男46例，女44例，年龄30～72岁，平均(39.4±3.7)岁。所有患者均符合世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准，且从未接受过胰岛素或降糖调脂治疗，未服用过华法林、阿司匹林及氯吡格雷等影响血流动力学的药物。将患者随机分为2组，每组45例，其中治疗组男24例，女21例；年龄32～71岁，平均(40.2±3.0)岁; BMI(24.48±2.45) kg/m2; 糖化血红蛋白(HbA1c)(6.52±0.41)%; 空腹血糖(FPG)(11.3±4.0) mmol/L。对照组男22例，女23例；年龄30～72岁，平均(39.2±3.3)岁; BMI(24.26±2.67) kg/m2; 糖化血红蛋白(HbA1c)(6.56±0.49)%; 空腹血糖(FPG)(11.0±4.2) mmol/L。2组患者性别、年龄、BMI、HbA1c、FPG等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2组患者均采用适度运动+控制饮食。在此基础上，对照组口服二甲双胍片，500 mg/次，2次/d，早晚饭后服用；对于血糖控制仍未达标或能耐受不良反应的患者，服用1周后改为3次/d，疗程为12周。治疗组口服格列齐特缓释片联合二甲双胍片，早餐前服用格列齐特缓释片，30 mg/次，1次/d; 二甲双胍片服用方法同对照组，疗程为12周。

治疗前及治疗后，分别抽取2组患者空腹10 h以上的肘静脉血，测定FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1c及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等血脂水平；治疗期间，密切监测肝肾功能，观察药物相关不良反应及低血糖事件的发生情况。

2 结 果

2.1 2组治疗前后降糖疗效比较

治疗后，2组FPG、2hPG及HbA1c水平均较治疗前明显下降(P<0.01); 治疗组治疗后FPG、2hPG及HbA1c水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后降糖疗效比较

2.2 2组治疗前后血脂及PAI-1水平比较

2组治疗前后血脂水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前，2组PAI-1水平比较无显著差异(P>0.05)，但治疗后治疗组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后血脂及PAI-1水平比较

2.3 不良反应发生情况

2组不良反应主要包括腹泻、腹胀等消化道症状，其中治疗组3例(6.7%)腹泻，2周后将二甲双胍片用量改为2次/d，症状逐渐好转；对照组4例(8.9%)腹泻，2周后将二甲双胍片用量改为2次/d，1周后改用肠溶片，患者尚可耐受。此外，治疗组用药后有3例(6.7%)于晚餐前出现心慌、饥饿等低血糖症状，且指尖血糖<3.9 mmol/L，格列齐特缓释片用量减半，并将二甲双胍片用量改为2次/d后，低血糖症状逐渐消失。除2例(4.4%)发生谷丙转氨酶(ALT)轻度升高外，2组均未见其他明显肝肾功能损害。

3 讨 论

T2DM是一种由环境因素、多基因遗传因素等综合作用所致的内分泌代谢性疾病，主要发病机制及病理缺陷通常为胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗，而长期高血糖会加剧原有胰岛素抵抗，使β细胞功能进一步恶化。格列齐特主要作用于胰岛β细胞，属于第2代磺酰脲类降血糖药物，能使血糖水平恢复正常，调节胰岛素生理性分泌模式，并通过作用于胰岛敏感组织而解决胰岛素抵抗问题，具有调节凝血功能及降低血糖的双重功效[4]。此外，其还可显著改善糖尿病代谢及血管并发症的发生，安全性较高[5]。格列齐特缓释片是由高黏度羟丙甲纤维素系列控释材料制备而成的亲水性骨架片吸水膨胀后形成的凝胶，通过在体内缓慢释放以维持有效的血药浓度，从而降低药量，减少不良反应发生，具有生物利用度高、用药量低、依从性高、安全性高等优点，现已广泛用于T2DM的治疗[6]。

研究[7-8]表明，格列齐特治疗糖尿病主要通过以下途径: ① 降血糖作用，主要与增强胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性及周围组织对胰岛素的敏感性有关; ② 抗凝血作用，主要通过抗血小板凝聚来提高血管壁中纤溶酶原激活物的活性，恢复血管纤溶活性，使血浆纤维蛋白原水平得以降低，改善血液黏度及其他凝血因子，从而延缓或避免微血管病变及动脉粥样硬化的发生与发展; ③ 改善脂质代谢紊乱; ④ 通过缓解血小板聚集来改善纤维蛋白的溶解。作为双胍类口服降糖药，二甲双胍片是临床治疗T2DM的首选药物，在不刺激胰岛素分泌的情况下，可有效抑制葡萄糖分解及肝脏糖原异生。研究[9]显示，二甲双胍片主要通过增强外周组织对葡萄糖的吸收与利用，减弱胰岛素抵抗来发挥降糖功效。可见，二甲双胍片与格列齐特缓释片分别从T2DM发病机制的2个要点(胰岛素抵抗及其分泌不足)出发所采用的对症药物，其药物学作用各有侧重。本研究结果显示，治疗后，2组FPG、2 hPG及HbA1c水平均较治疗前明显下降，其中治疗组降低幅度更为显著，表明格列齐特缓释片联合二甲双胍片可进一步增强降糖作用，疗效优于单独服用二甲双胍片。

PAI-1作为丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，是纤溶系统的主要生理抑制剂，通过特异性结合尿激酶型或组织型纤溶酶原激活物而发挥抗纤溶作用。其活性增强可减弱纤溶系统活性，导致细胞外基质(ECM)降解及纤维蛋白水解，从而加剧ECM积聚和血栓形成，加重组织器官纤维化或血栓栓塞性疾病，且可能是T2DM、肾小球疾病及冠心病等多种疾病的独立危险因素[10]。有研究[11]报道，肥胖或糖尿病患者血浆中PAI-1水平升高，其中糖尿病合并各种血管并发症者升高更为显著，提示PAI-1可能是糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及心血管疾病的危险因素。本研究结果显示，2组治疗前后血脂水平无显著差异，而治疗后治疗组PAI-1水平显著低于对照组，表明二药联合能明显降低PAI-1水平，进一步证实PAI-1水平下降可能通过改善动脉硬化，调节纤溶系统而保护血管内皮，发挥防治糖尿病微血管及大血管并发症的作用。2组虽出现腹胀、腹泻等消化道不良反应，但调整药物剂量后均可耐受，未见其他明显肝肾功能损害。

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