(±)-沙美特罗昔萘酸盐的全合成*

2014-08-30 02:44林成刚朱思兰史海健
合成化学 2014年5期
关键词:沙美二甲基酸盐

朱 晶,林成刚,朱思兰,全 旭,史海健

(南京工业大学 化学化工学院,江苏 南京 210009)

·制药技术·

(±)-沙美特罗昔萘酸盐的全合成*

朱 晶,林成刚,朱思兰,全 旭,史海健

(南京工业大学 化学化工学院,江苏 南京 210009)

以对羟基苯乙酮为原料,经氯甲基化、酯化、溴代、水解和二醇保护等反应制得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以(±)-α-苯乙胺为胺化试剂,6经胺化反应得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7);7经NaBH4还原得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇(8);8经脱苄、亲核取代、脱保护及成盐等反应合成了(±)-沙美特罗昔萘酸盐,总收率5.8%。其中7和8为新化合物,其结构经1H NMR,IR和MS表征。

沙美特罗;胺化试剂;昔萘酸盐;全合成

沙美特罗(12)是一种具有长效抗炎作用的新型β2-激动剂药物,对哮喘和慢性肺部阻塞性疾病具有促进支气管扩张、防止支气管痉挛[1-3]等作用。12具有长侧链、脂溶性高等特点,在临床上以其消旋体昔萘酸盐形式使用。

外消旋12[(±)-12]的合成通常采用不同的起始原料,而溴代苯乙酮类化合物常作为其合成的重要的中间体,再经与不同类型的胺化试剂反应引入氨基,然后再进行长链的的连接与修饰,完成(±)-12的合成。常用方法以苄胺、乌洛托品等[4-6]作为胺化试剂。这些方法均存在难操作、不易纯化、收率低等缺点。其他方法主要为合成手性单一的化合物[7-9],但现在对R,S构型的药效测试结果发现两者均有不同程度的抗哮喘作用[8-9],因此合成外消旋体十分重要。

本文首次以(±)-α-苯乙胺为胺化试剂,设计了一条简便的全合成路线。以对羟基苯乙酮(1)为原料,经氯甲基化、酯化、溴代、水解及二醇保护等反应制得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以1-苯乙胺为胺化试剂,6经胺化反应得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7);7经NaBH4还原得(±)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇[(±)-8];(±)-8经脱苄、亲核取代、脱保护及成盐等反应合成了(±)-沙美特罗昔萘酸盐[(±)-13,Scheme 1],总收率5.8%,其中7和(±)-8为新化合物,其结构经1H NMR,IR和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度未校正);ACF-300Bruker型和ACF-400Bruker型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);FT-IR型傅立叶红外光谱仪(KBr压片);ZAB-HS型质谱仪。

2~6参考文献[12-13]方法合成;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)(±)-8的合成

在三口烧瓶中依次加入6180.0g(0.5mol),THF 1200mL,N,N-二异丙基乙胺120.0g(0.80mol)及(±)-α-苯乙胺85g(0.80mmol),搅拌下于室温反应2h。过滤,滤液减压除溶得淡橘色油状液体7(直接进行下步反应)。

将7溶于甲醇(1L)中,搅拌下于0℃加入NaBH460.0g(1.58mol),加毕,反应2h。减压蒸去甲醇,用水洗涤后,用CHCl3(3×400mL)萃取,合并萃取液,用无水硫酸钠干燥,减压蒸除CHCl3得白色固体(±)-870.3g,两步收率39%,纯度97.46%(HPLC,下同),m.p.152℃~155℃;1H NMRδ:1.37~1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.51(s,6H),2.57~2.62(m,1H),2.70~2.74(m,1H),3.74~3.78(m,1H),4.45~4.48(dd,J=8.7Hz,3.8Hz,1H),4.80(s,2H),6.74~6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.93(s,1H),7.05~7.07(dd,J=8.5Hz,1.7Hz,1H),7.22~7.33(m,5H);13C NMRδ: 24.08,24.56,24.80,55.31,58.52,60.93,72.05,99.50,116.91,119.28,122.12,125.74,126.46,127.10,128.56,134.42,145.40,150.66;MSm/z: 328{[M+H]+}。

(2)(±)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙醇[(±)-9]的合成

在单口圆底烧瓶中依次加入甲酸铵50.0g(0.79mol)和甲醇600mL,搅拌使其溶解;加入(±)-860.0g(0.15mol)和10%Pd/C 40.0g,回流反应1h。迅速冷却至室温,过滤,滤饼用甲醇(100mL)洗涤,合并滤液与洗液,减压蒸除大部分甲醇,加入适量硅胶(氨水/石油醚处理)旋干后经硅胶快速柱层析[洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(氨水)=1000∶1]纯化得白色固体(±)-931.1g,收率91%,纯度98.88%,m.p.120℃~121℃;1H NMRδ:1.53(s,6H),2.73~2.80(dd,J=12.7Hz,7.9Hz,1H),2.91~2.97(dd,J=12.7Hz,4.0Hz,1H),4.50~4.58(m,1H),4.83(s,2H),6.77~6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),7.09~7.12(d,J=8.4Hz,1H);MSm/z: 206{[M+H-H2O]+}。

(3)(±)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[6-(4-苯丁氧基)己氨基]乙醇[(±)-11]的合成

在三口圆底烧瓶中依次加入(±)-915.0g(60.0mmol)和DMF 120mL,搅拌使其溶解;加入Br(CH2)6O(CH2)4Ph(10)9.0g(30.0mmol)和KI 6.0g(33.0mmol),加毕,于40℃反应24h(反应液变混浊)。过滤,滤液减压蒸除DMF得油状物,用乙酸乙酯(500mL)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(3×50mL)洗涤,浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1]纯化得(±)-1112.6g,收率81%;1H NMRδ:1.35(t,4H),1.53(d,10H),1.62~1.68(m,J=30.0Hz,4H),2.61~2.65(m,3H),2.68~2.7(m,2H),2.86~2.88(dd,J=8.0Hz,1H),3.37~3.40(m,4H),4.63(dd,1H),4.83(s,2H),6.77~6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.11~7.13(dd,1H),7.16~7.18(d,3H),7.26(t,1H)。

(4)(±)-12的合成

在单口圆底烧瓶中依次加入(±)-1114g(30.77mmol),THF 280mL和1mol·L-1盐酸280mL,搅拌下于室温反应6h。用饱和NaHCO3溶液调pH至8,减压旋除THF,用乙酸乙酯(500mL)萃取,有机相用少量饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得(±)-1210.0g,收率84%;1H NMRδ:1.22~1.33(m,7H),1.50~1.53(m,4H),1.60~1.67(m,4H),2.60~2.75(m,6H),3.36~3.42(dt,J=30.0Hz,4H),4.60~4.67(m,3H),6.75(d,1H),6.95(s,1H),7.02~7.04(d,1H),7.16~7.17(d,3H),7.26(t,1H)。

(5)(±)-13的合成[14]

在反应瓶中依次加入乙醇80mL和(±)-1210.0g(25.0mmol),搅拌使其溶解;加入昔萘酸4.0g(25.0mmol),搅拌使其溶解,冷却结晶。过滤,滤饼干燥得(±)-1311.34g,收率73%,纯度>99%,m.p.122℃~123℃;1H NMRδ:1.40~1.42(m,4H),1.54~1.59(m,4H),1.63~1.69(m,4H),2.60~2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.99~3.03(t,J=8.0Hz,2H),3.06~3.14(m,2H),3.39~3.43(m,4H),4.66(s,2H),4.85~4.87(m,1H),6.78~6.80(d,J=8.3Hz,1H),7.11~7.19(m,5H),7.22~7.25(t,J=7.5Hz,2H),7.34~7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.39~7.42(m,1H),7.46~7.49(m,1H),7.72~7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.86~7.88(d,J=8.6Hz,1H),8.28~8.29(d,J=8.3Hz,1H)。

2 结果与讨论

2.1 合成

以(±)-α-苯乙胺为亲核试剂合成7的反应机理见Scheme 2所示。

在(±)-8的合成过程中有大量白色固体析出,经过滤即可获得纯度较好的8,操作简便。

(±)-8的脱苄反应中采用甲酸铵作为氢源,由于对催化剂用量要求较高,本文在前期研究[13]的基础上将Pd/C用量由底物的20%提高至30%,甲酸铵与底物(±)-8的摩尔比为3∶1。

在(±)-11的合成中,加入KI后,反应时间大幅缩短,收率提高至81%。可见,加入碘化钾对该反应有着积极的促进作用。由于碘化钾中的碘可取代溴代物中的溴而生成碘代有机物。众所周知,C-I的键能低,I是一个好的离去基团;而碘离子又是一个好的亲核试剂,因为其电负性低,外层电子离核比较远,可极化性高,溶剂化作用少。由于碘代有机物中的碘相对于溴代物中的溴有着比较好的离去性所以增加了反应活性,缩短了反应时间,提高了反应收率。

在加入KI的条件下,考察反应温度和反应时间对收率的影响。实验结果表明,反应温度和反应时间对收率影响不大,于25℃反应72h的收率为75%;于40℃反应24h的收率为81%。

综上所述,(±)-11的最佳合成条件为:n(KI)∶n[(±)-10]=1∶1,DMF为溶剂,于40℃反应24h。

2.2 表征

(±)-13的1H NMR分析表明,在低场出现的6个氢质子吸收峰归属萘环上的6个氢,说明(±)-12与昔萘酸反应成盐了,m.p.122℃~123℃,说明产物纯度较好。HPLC测定纯度大于99%,由于(±)-13在HPLC测试条件下酸部分和碱部分会被分开,所以测定结果是这两个峰面积百分数之和。

3 结论

设计了一条外消旋沙美特罗的新的合成路线,巧妙使用(±)-α-苯乙胺作为胺化试剂,简化了合成步骤,纯化等后处理操作简便易行,降低了合成的成本,提高了合成路线的总收率,适用于工业化生产。

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TotalSynthesisof(±)-SalmeterolXinafoate

ZHU Jing, LIN Cheng-gang, ZHU Si-lan, QUAN Xu, SHI Hai-jian

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Nanjing Tech University,Nanjing 210009,China)

1-(2,2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-bromoethanone(6)was prepared by chloromethylation,esterification,bromination,hydrolysis and dihydroxy protection using 4-hydroxyacetophenone as the starting material.1-(2,2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-(1-phenylethylamino)ethanone(7)was prepared by amination of 6using (±)-1-phenylglycinol as the amination reagent for the first time.1-(2,2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-(1-phenylethylamino)ethanol(8)was obtained by reduction of 7with NaBH4.(±)-Salmeterol xinafoate was synthesized by debenzylation of8,and then nucleophilic substitution,deprotection and formating salt.The total yield was 5.8%,7and8were new compounds.The structures were characterized by1H NMR,IR and MS.

Salmeterol;amination reagent;xinafoate;total synthesis

2013-06-13;

2014-05-28

朱晶(1986-),男,汉族,江苏南京人,硕士研究生,主要从事有机化学及药物合成的研究。

史海健,教授,硕士生导师,E-mail: shihj@njtech.edu.cn

O621.3;R914.5

A

1005-1511(2014)05-0702-04

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