L-苯丙氨酸脲类化合物的合成工艺改进*

高玉华，乐文俊，程贺龙，陆鸿飞

(江苏科技大学 生物与化学工程学院，江苏 镇江 212003)

·研究简报·

L-苯丙氨酸脲类化合物的合成工艺改进*

高玉华，乐文俊，程贺龙，陆鸿飞

(江苏科技大学 生物与化学工程学院，江苏 镇江 212003)

以L-苯丙氨酸为原料，经甲酯化反应制得中间体丙谷胺酸甲酯盐酸盐(1)；以三乙胺为缚酸剂，1经固体光气活化制得苯丙氨酸异氰酸酯后，再分别与伯胺反应合成了4个苯丙氨酸脲类化合物(3a～3d)，收率90.7%～94.2%，其结构经1H NMR，MS和X-衍射确证。

L-苯丙氨酸；脲类化合物；合成;工艺改进

非对称取代脲是一类在医药、化工及农业上具有广泛应用的化合物[1-2]。脲化合物氮上的两个氢均具有酸性，可与底物有效地形成双氢键，降低底物不饱和双键的电子云密度，使其更容易接受亲核试剂的进攻，从而催化C-C和C-杂原子的成键反应[3]。因此，近年来设计并合成包含脲基的手性小分子催化剂备受关注[4]。

氨基酸是廉价易得的天然手性源，可衍生出多种手性催化剂，并应用于不对称合成反应中，如氨基酸酰胺衍生物[5-6]、氨基酸酰肼衍生物[7]和氨基醇衍生物[8-9]等。苯胺异氰酸酯与L-苯丙氨酸合成手性双取代不对称脲的方法已有文献报道[10-12]，该方法适用于异氰酸酯稳定的胺类化合物。而对于其中两个为氨基取代的吡啶化合物，往往只能得到副产物对称脲。

为解决这一问题，本文对其进行工艺改进，选用L-苯丙氨酸为原料，经甲酯化反应制得中间体丙谷胺酸甲酯盐酸盐(1)；以三乙胺为缚酸剂，1经固体光气活化制得苯丙氨酸异氰酸酯(2);2再分别与伯胺(3a～3d)反应合成了苯丙氨酸脲类化合物(4a～4d,Scheme 1)，其结构经1H NMR，MS和X-衍射确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Yansco RY-51型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker-Avance DPX 400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent-6110型质谱仪；Smart APEX II型X-射线衍射仪。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)1的合成

在单口瓶中加入L-苯丙氨酸4.0g(24mmol)和无水甲醇25mL，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜加2mL，滴毕(反应液由悬浊逐渐变为澄清透明)，反应15min；于室温反应12h；于50℃反应2h。减压除溶，干燥得白色固体1。

(2)2的合成

在单口瓶中加入13.235g(15mmol)和二氧六环20mL，冰盐浴冷却，搅拌下依次缓慢滴加三乙胺1.5mL和三光气2.968g(10mmol)的二氧六环(20mL)溶液，滴毕，回流(101℃)反应3h。冷却至室温，过滤，滤液减压除溶得棕红色油状液体2。

(3)4a～4d的合成(以4a为例)

在单口瓶中加入邻氯苯胺3a255mg(2mmol)和CH2Cl210mL，搅拌下于室温缓慢滴加2410mg(2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴毕，反应12h(TLC检测)。减压除溶，残余物用乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]纯化得白色固体4a0.626g。

用类似的方法合成白色固体4b～4d。

4a：收率94.2%，m.p.142℃～143℃;1H NMRδ：7.97(dd,J=8.2Hz,1.2Hz,1H),7.33～7.25(m,3H),7.15(ddd,J=12.8Hz,11.2Hz,6.9Hz,4H),6.95(dd,J=11.0Hz,4.4Hz,1H),6.79(s,1H),5.39(d,J=7.3Hz,1H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.12(dd,J=13.0Hz,5.8Hz,2H)。

4b: 收率91.5%，m.p.92℃～93℃;1H NMRδ：7.27(dd,J=8.6Hz,2.0Hz,2H),7.23(dd,J=6.8Hz,4.3Hz,3H),7.19(dd,J=8.6Hz,1.3Hz,2H),7.13～7.08(m,2H),7.08～7.02(m,1H),6.82(s,1H),5.51(d,J=7.9Hz,1H),4.84(dt,J=7.9Hz,6.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.09(ddd,J=41.1Hz,13.8Hz,6.0Hz,2H)。

4c: 收率93.2%，m.p.101℃～102℃;1H NMRδ：9.95(s,1H),9.47(s,1H),8.05(d,J=4.9Hz,1H),7.59～7.47(m,1H),7.35～7.16(m,5H),6.84(dd,J=10.9Hz,6.1Hz,2H),4.91(q,J=6.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.21(d,J=6.2Hz,2H)。

4d: 收率90.7%，m.p.111℃～112℃;1H NMRδ：10.00(s,1H),8.52(s,1H),7.95(d,J=5.3Hz,1H),7.35～7.29(m,2H),7.28～7.22(m,3H),6.77～6.53(m,2H),4.91(dd,J=13.7Hz,6.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.21(s,2H),2.31(s,3H)。

(4)5a的合成

在单口瓶中加入4a333mg(1.0mmol)，NaBH4151mg(4.0mmol)和THF 8mL，冰盐浴冷却，搅拌15min后缓慢滴加H2O 2mL，滴毕，反应12h(TLC跟踪)。加水10mL，减压除去THF，用DCM萃取，饱和氯化钠溶液(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶后用乙醇重结晶得白色针状晶体5a，产率87%，m.p.108℃～109℃;1H NMRδ：7.84(dd,J=8.2Hz,1.2Hz,1H),7.67～7.07(m,9H),6.95(td,J=7.9Hz,1.3Hz,1H),4.13～3.96(m,1H),3.64(ddd,J=16.6Hz,11.0Hz,4.5Hz,2H),2.86(d,J=7.2Hz,2H)。

2 结果与讨论

2．1 合成

中间体2的合成是整个合成路线中的关键，本文以三光气代替剧毒的光气，反应更安全。4a在THF和水的混合溶剂中被NaBH4快速且温和的还原为相应的醇5a，反应单一，产物不消旋，无需柱层析纯化。

2．2 表征

(1)1H NMR

对比4a与5a的1H NMR谱图(图略)，发现3.73处的三重质子峰消失，而在2.86处多出两重质子峰，表明甲酯基团被还原为醇基。

(2)X-ray

图 1 5a的X-ray谱图Figure 1 X-ray pattern of 5a

为进一步明确5a的构型，对其进行X-ray分析，结果见图1。由图1可见，NaBH4选择性还原4a的甲酯基团，对脲骨架不产生影响。

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ProcessImprovementonSynthesisofL-phenylalanineDerivatives

GAO Yu-hua,LE Wen-jun,CHENG He-long,LU Hong-fei

(School of Biological and Chemical Engineering,Jiangsu University of Science and Technology,Zhenjiang 212003,China)

An intermediate,1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-aminium chloride(1),was prepared by methyl-esterification of L-phenylalanine.Four L-phenylalanine Derivatives in yield of 90.7%～94.2were synthesized by activation of1via triphosgene,using triethylamine as the acid acceptor,and then reacted with primary amine.The structures were confirmed by1H NMR,MS and X-ray diffraction.

L-phenylalanine；urea derivative；synthesis；process improvement

2014-04-22

国家自然科学基金资助项目(21201087)

高玉华(1963-)，男，汉族，江苏阜宁人，高级工程师，主要从事有机合成与电化学功能材料的研究。E-mail: gaoyuhua1964@163.com

O623.73;O621.3

A

1005-1511(2014)06-0807-03