莫西沙星联合卷曲霉素治疗耐多药肺结核疗效分析

文 军 王继业 田 群 陈 明

耐多药结核病(multidrug resistance tuberculosis, MDR-TB)是指结核分枝杆菌至少对利福平、异烟肼两种及以上抗结核药产生耐药的结核病，其具有治疗时间长、费用高、难度大、治愈率低、病死率高等特点[1-2]，而且是结核病的主要传染源。抗结核药物的选择和方案的制定是最大限度提高MDR-TB治愈率的关键环节[3]，探索治疗MDR-TB的有效药物及合理方案成为当务之急。本研究选取2010年1月至2012年1月我院收治的86例耐多药肺结核患者临床资料并对其进行分析，旨在探讨莫西沙星联合卷曲霉素治疗耐多药肺结核的临床效果。

资料与方法

一、研究对象

病例选择标准：①经药敏实验确诊的耐多药肺结核患者；②无肝肾及血液系统功能异常；③无HIV 感染及糖尿病史；④无氟喹诺酮类及氨基糖苷类药物过敏史；⑤既往治疗能耐受抗结核药物；⑥同意并签署抗结核治疗同意书。按标准选取耐多药肺结核患者86例，男55例，女31例；年龄23～67岁，平均年龄42.1岁；病程1～32年。随机将所选病例分成观察组和对照组，每组43例。两组有可比性，差异无统计学意义(P>0.05 )。

二、药物选择和治疗方案

药物选择：莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)0.4 g口服，1次/d；左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)0.4 g口服，1次/d；卷曲霉素(capreomycin, Cm)0.75 g静脉滴注，1次/d；阿米卡星(amikacin, Am)0.4 g静脉滴注，1次/d；力克肺疾(dipasic, D)0.3 g口服，3次/d；丙硫异烟胺(protionamide, Pto)0.2 g口服，3次/d；吡嗪酰胺(pyrazinamide, Z)0.5 g口服，3次/d。治疗方案：观察组6CmMfxPtoDZ/18MfxPtoDZ；对照组6AmLfxPtoDZ/18LfxPtoDZ。两组均实施全程督导化疗，密切观察患者的症状和不良反应，一旦出现不良反应，及时处理，以防止停药的发生。

三、观察指标和疗效评价

1. 痰菌阴转情况：治疗期间每月痰涂片查抗酸杆菌3次和结核菌培养1次，在同一时期痰涂片和痰培养均阴性视为该时期痰菌阴转，记录3、6、12、18、24个月痰菌阴转例数及阴转率。

2. 胸部CT扫描观察病灶变化情况：每三个月复查胸部CT一次，对比疗程结束时与治疗初病灶变化，表现为：①吸收好转：病灶减小或空洞缩小；②无变化：病灶无变化；③恶化：病灶增多进展。

3. 两组化疗转归情况：痰结核菌培养检查作为判定MDR-TB患者治疗转归的主要手段，每月痰结核菌培养1次，参照MDR-TB化学治疗转归标准[3]，符合下列条件之一者为治愈：①患者完成疗程，在疗程的后12个月，至少最后5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30 d；②患者完成疗程，在疗程的后12个月，仅有1次痰培养阳性，其后最少连续3次培养阴性，其间隔至少30 d，且不伴有临床症状加重。符合下列条件之一者为失败：①疗程的后12个月，最后5次痰培养有≥2次阳性；②治疗最后的3次痰培养中任何1次为阳性；③临床决定提前中止治疗者(如因严重不良反应等)。

4. 药物不良反应：每个月复检血尿常规、肝肾功能、电解质、甲状腺激素等，注射剂使用阶段严密观察有无头晕、耳鸣、听力减退等不良反应。

四、统计学方法

采用SPSS13.0软件对试验数据进行统计学处理，计数资料采用χ2检验。

结 果

一、两组痰菌阴转比较：观察组在治疗第3、6、12、18、24个月末痰菌阴转率均明显高于同期对照组，至疗程结束时观察组累计有 38 例患者痰菌转阴, 阴转率88.4%，对照组痰菌转阴29例，阴转率67.4%，观察组明显高于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义，见表1。

二、两组胸部CT扫描病灶变化比较：疗程结束时胸部CT扫描病灶吸收好转：观察组37例，吸收好转率86.1% ，对照组27例，吸收好转率62.8%，观察组明显优于对照组，两组对比差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组痰菌阴转比较

表2 两组病灶变化比较

三、两组化疗转归比较

两组病例均完成疗程，观察组：治愈36例，治愈率83.7%，失败7例，失败率16.3%；对照组：治愈25例，治愈率58.1%，失败18例，失败率41.9%。观察组治愈率明显高于对照组，失败率明显低于对照组，两组对比差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗转归比较

四、两组不良反应比较：两组治疗过程中出现不良反应主要有：①胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲减退等，多见于用药初期，经护胃、止吐及调整为餐后用药症状缓解；②肝功能异常，表现为血清转氨酶升高，加强护肝降酶治疗肝功能恢复正常；③高尿酸血症及关节痛，予以降尿酸、止痛后好转；④白细胞或中性粒细胞减低，予以升白细胞药物治疗后正常。不良反应经处理后两组病例均能继续完成疗程，未出现严重肝、肾功能损害及听神经损害。观察组出现不良反应10例，为23.3%，对照组出现不良反应12例，为27.9%，两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05 )。

讨 论

耐多药肺结核危害日益凸显，我国每年新发患者人数约12万，未来数年内可能出现以耐药菌为主的结核病流行态势[5]。全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示结核分支杆菌(mycobacteriumtuberculosis, MTB)耐多药率为6.8%，高于全球平均水平[6]，其主要来源于复治失败或复发的慢性病例，合理选择用药及制定合理的治疗方案是减少复发、提高治愈率的关键[7]。MDR-TB是至少包括对利福平、异烟肼等多种药物耐药的结核病，甚至可见于对3种、4种甚至5种药物耐药。WHO推荐的MDR-TB化疗方案是以氟喹诺酮类药物和二线注射剂各1种为核心，配以尚敏感的一线药吡嗪酰胺和2～3种口服二线药组成方案[8]，表明了氟喹诺酮类药物和二线注射剂在治疗MDR-TB中的重要性。本研究正是在这一指导原则下制定化疗方案。以莫西沙星联合卷曲霉素为核心的方案与以左氧氟沙星和阿米卡星为核心的方案对比，前者痰菌阴转率88.4%，病灶吸收好转率86.1%,治愈率达83.7%，在治疗效果上具有显著优势。

氟喹诺酮类抗结核药物常用有氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。氧氟沙星和左氧氟沙星使用时间最早、应用最广泛，但是近年来由于不合理的使用，耐药发生率越来越高。莫西沙星和加替沙星近年来才用于结核病治疗，因其抗结核作用强，耐药发生率低，疗效显著，而常用于耐药结核病治疗。加替沙星与莫西沙星抗结核效果相近，但由于加替沙星严重影响糖代谢，已不再作为常规抗结核药物使用。莫西沙星为第四代氟喹诺酮类抗菌药，具有抗菌活性的8-甲氧基，口服后吸收良好，生物利用度达90%，主要通过作用于MTB的DNA旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ)，阻断DNA的复制、转录而杀菌。莫西沙星与现有其他类抗结核药物之间无交叉耐药性，在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用，对MTB的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)为0.25 mg/L，优于左氧氟沙星(0.5 mg/L)和氧氟沙星(1.0 mg/L)，其抗菌活性是左氧氟沙星的2倍、氧氟沙星的4倍，当2倍于MIC时即为最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC)，在巨噬细胞中莫西沙星的MBC(0.5 mg/L)明显强于左氧氟沙星(2 mg/L)和氧氟沙星(4 mg/L)[4]。在耐药结核病的治疗中，氟喹诺酮类药物抗结核作用强弱依次为：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性，而且其MIC比后者低，当氧氟沙星和左氧氟沙星耐药时莫西沙星仍然敏感或部分敏感，因此莫西沙星已经成为目前氟喹诺酮类治疗MDR-TB最有效药物。赵伟杰等[9]报道莫西沙星抗结核活性是左氧氟沙星的4～8倍，因而含有莫西沙星的观察组治疗效果优于含左氧氟沙星的对照组。莫西沙星的不良反应轻微，主要有胃肠道反应、光敏反应、中枢神经系统反应、关节痛、结晶尿、肝酶升高等，肾功能损害和轻度肝功能不全者无需调整剂量。

氨基糖甙类药物是治疗MDR-TB核心药物之一，常用有链霉素(streptomycin, S)、阿米卡星(amikacin)、卡那霉素(kanamycin, Km)，链霉素多用于初治和复治病例，阿米卡星和卡那霉素多用于复治失败和复治耐药病例。数十年来，氨基糖甙类药物取得了良好的抗结核效果，得到了普遍认可，但由于长期广泛使用和不合理应用， MTB对氨基糖甙类药物的耐药率逐年增高。国家结核病临床实验室最近的一项耐药研究结果显示[9]：链霉素的耐药率45.11%，阿米卡星的耐药率19.02%，卡那霉素的耐药率17.9%，卷曲霉素的耐药率9.44%为最低[10]。4种药物之间均表现出交叉耐药，但程度不同，链霉素与其他3种药物之间为单向耐药，阿米卡星和卡那霉素之间近似完全交叉耐药，卷曲霉素交叉耐药程度最轻，卷曲霉素在其他3种药物的耐药株中的耐药率分别为38.38%(耐Am株)、36.21%(耐Km株)和16.08%(耐S株)，表明卷曲霉素对耐链霉素、阿米卡星或卡那霉素的MTB仍然敏感或部分敏感，因此在使用氨基糖甙类药物治疗MDR-TB无效时使用卷曲霉素仍然有效。卷曲霉素属多肽类药物，对MTB具有杀菌作用，作用机制与抑制MTB蛋白质合成有关，适用于治疗复治、耐药结核病，是治疗MDR-TB的有效药物之一[11]。卷曲霉素不良反应一般较轻微，主要为电解质紊乱(低血钾、低血钙)、极度口渴、食欲减退，经对症处理后大多能好转，不影响疗程的完成，过敏反应、耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞发生率较氨基糖甙类药物低，观察组未出现卷曲霉素引起的严重不良反应。

莫西沙星联合卷曲霉素治疗耐多药肺结核，通过不同的作用机制抑制杀灭MTB，扩大了对耐药菌杀菌范围，减少了耐药菌的产生，能明显提高耐多药肺结核的痰菌阴转率及病灶吸收好转率，显著提高治愈率，不良反应轻微，有效且安全，值得推广。

参 考 文 献

1 边学峰, 孙 强, 孟庆跃, 等. 耐多药肺结核治疗现状[J]. 中国公共卫生, 2010, 26(8): 979-981.

2 高振秋, 王东方, 任成山. 耐多药结核病临床研究的回顾与展望[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2010, 3(5): 353-363.

3 肖和平. 耐多药结核病化疗药物的选择与方案的制定[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(8): 517-519.

4 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2010, 33(7): 485-497.

5 国务院办公厅国办发〔2011〕53号.国务院办公厅关于印发全国结核病防治规划(2011-2015年)的通知. 2011-11-17.

6 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[J]. 中国防痨杂志, 2012, 34(8): 485-508.

7 田攀文, 文富强. 肺结核复发危险因素的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2013, 6(2): 159-161.

8 Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis,2011 update. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6).

9 赵伟杰, 李 芃, 陆 宇. 莫西沙星与左氧氟沙星对结核分枝杆菌的交叉耐药性研究[J], 中国防痨杂志， 2009, 31(8): 469-472.

10 常 珊, 付育红, 李 琦, 等. 结核分枝杆菌临床分离株对四种注射用抗结核药物耐药及交叉耐药分析[J]. 中国防痨杂志, 2013, 35(1): 37-40.

11 陈启亮, 陈 亮, 尹建军. 含左氧氟沙星及卷曲霉素方案治疗耐多药肺结核近期疗效分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2003, 26(8): 454-457.