新型菊酰胺类化合物的合成及其生物活性*

张兰祥，梅向东，张 涛，司伟杰，董梦雅，宁 君

(中国农业科学院 植物保护研究所 植物病虫害生物学国家重点实验室，北京 100193)

·研究论文·

新型菊酰胺类化合物的合成及其生物活性*

张兰祥，梅向东，张 涛，司伟杰，董梦雅，宁 君

(中国农业科学院 植物保护研究所 植物病虫害生物学国家重点实验室，北京 100193)

采用亚结构拼接的方法，将氯虫苯甲酰胺的苯胺部分与拟除虫菊酯类杀虫剂的菊酸部分拼接，设计并合成了15个新型的菊酰胺类化合物(5a～9c)，其结构经1H NMR,IR和HR-ESI-MS表征。初步生物活性测试结果表明，在用药量为500mg·L-1时，5a～9c在48h内对小菜蛾有一定的杀虫活性，对蚜虫的抑制活性为90%～96%;在用药量为200mg·L-1时，5a～9c对水稻立枯病菌立枯丝核菌、番茄晚疫病菌和小麦赤霉病菌具有一定的杀菌活性；5a～9c没有明显的除草活性。

菊酰胺;氯虫苯甲酰胺;拟除虫菊酯;合成；生物活性

农药合成的亚结构拼接法在新型高效农药创制中占有重要地位，在寻找结构新颖具有生物活性的化合物时起关键作用[1-2]。氯虫苯甲酰胺是高效广谱的杀虫剂[3]，对鳞翅目有很好的控制效果，还能控制鞘翅目象甲科和叶甲科，双翅目潜蝇科，同翅目粉虱科等多种非鳞翅目害虫[4-6]。菊酯类化合物是模拟天然除虫菊素的化学结构而发展起来的高效低毒杀虫剂，其中的活性基团是菊酸部分[7-8]。甲氰菊酯、氯氰菊酯、功夫菊酯、氰戊菊酯和溴氰菊酯在蔬菜瓜果等作物上用途广泛，各自的药效基团菊酸(甲基菊酸、三氟氯菊酰酸、二氯菊酸、二溴菊酸、异丙基对氯苯乙酸)代表不同结构的取代基[9]。

本文采用亚结构拼接的方法，将氯虫苯甲酰胺的苯胺部分与拟除虫菊酯类杀虫剂(Ⅰ～Ⅴ)的菊酸部分拼接，设计并合成了15个新型的菊酰胺类化合物(5a～9c)。即 3-甲基-2-氨基苯甲酸分别与N-氯代丁二酰亚胺[NCS(1a)]，N-溴代丁二酰亚胺[NBS(1b)]和N-碘代丁二酰亚胺[NIS(1c)]经卤代反应制得3-甲基-2-氨基-5-卤代苯甲酸(2a～2c);2经环合和开环反应制得3-甲基-2-氨基-5-卤代苯甲酰甲胺(4a～4c);4a～4c分别与Ⅰ～Ⅴ经酰化反应合成了5a～9c(Scheme 1),其结构经1H NMR,IR和HR-ESI-MS表征。并初步研究了5a～9c的生物活性。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-2A型微机熔点仪(温度未校正)；Bruker DPX 300MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 6700型红外光谱仪(KBr压片)；BioTOF Q型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)2a～2c的合成(以2a为例)[10]

在圆底烧瓶中加入3-甲基-2-氨基苯甲酸4.98g(33mmol)和DMF 80mL，搅拌使其溶解；于80℃～90℃分批加入1a4.67g(35mmol)，加毕，反应30min(TLC监测)。趁热倒入冰水500mL中，待冰块全部融化；抽滤，滤饼真空干燥得淡黄色粉末3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸(2a)5.65g，收率76.3%，m.p.225℃～228℃；1H NMRδ：2.11(s,3H),3.33(s,2H),7.22(d,J=2.7Hz,1H)，7.55(d,J=2.4Hz,1H)，9.35(s,1H)。

用类似方法合成淡黄色粉末3-甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸(2b,收率81.2%，m.p.232℃～234℃)和3-甲基-2-氨基-5-碘苯甲酸(2c,收率85.6%，m.p.242℃～245℃)。

(2)3a～3c的合成(以3a为例)

在圆底烧瓶中加入2a4.63g(25mmol)和THF 60mL,搅拌使其溶解;慢慢滴加三光气2.67g(9mmol)的THF(10mL)溶液,滴毕，于室温反应6h(TLC监测)。抽滤,滤饼真空干燥得淡黄色粉末3a，收率84.1%，m.p.270℃～273℃；1H NMRδ：2.30(s,3H),7.71(d,J=2.1Hz,1H)，7.77(s,1H)，11.05(s,1H)。

用类似方法合成淡黄色粉末3b(收率77.3%，m.p.278℃～280℃)和3c(收率81.2%，m.p.283℃～285℃)。

(3)4a～4c的合成(以4a为例)

在圆底烧瓶中加入3a4.22g(20mmol)和THF 50mL，搅拌使其溶解；缓慢滴加20%～30%甲胺溶液25.0g(202mmol)，滴毕，于室温反应10h(TLC监测)。减压蒸除溶剂得白色粉末4a，收率78.3%，m.p.127℃～129℃；1H NMRδ：2.09(s,3H),2.73(d,J=3.3Hz,3H),6.39(s,2H)，7.26(s,1H)，7.50(s,1H),8.34(d,J=3.9Hz,1H)。

用类似方法合成紫色粉末4b(收率73.1%，m.p.133℃～135℃)和白色粉末4c(收率78.4%，m.p.142℃～144℃)。

(4)5a～9c的合成(以5a为例)[11]

在圆底烧瓶中加入4a0.60g(3mmol)和乙腈40mL,搅拌使其溶解;依次加入碳酸钾0.42g(3mmol)，甲氰菊酰氯(Ⅰ)0.58g(3.6mmol)，冰盐浴冷却下反应30min;于60℃反应至终点(TLC监测)。抽滤，滤饼干燥得白色固体5a。

用类似方法合成白色固体粉末5b～9c。

5a：收率62.2%，m.p.232℃～234℃；1H NMRδ：1.17(s,12H),1.28(s,1H),2.26(s,3H),2.69(d,J=5.2Hz,3H),7.09(d,J=13.2Hz,2H)，7.93(m,1H)，9.24(s,1H)；IRν：3300，3109,1640,1603,1479,1408,881,754cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2Cl{[M+H]+}323.1448，found 323.1523。

5b：收率56.4%，m.p.265℃～267℃；1H NMRδ：1.19(d,J=12.0Hz,6H),2.11(t,2H),2.26(s,3H),2.70(m,3H),6.89(m,1H),7.09(d,J=15.0Hz,2H),8.11(d,J=4.5Hz,1H),9.61(s,1H)；IRν：3273,3018,1631,1604,1541,1409,866,758cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl3{[M+H]+}389.0512，found 389.0931。

5c：收率62.6%，m.p.223℃～225℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.9Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.86(s,3H),2.31(s,1H),2.49(m,3H),3.31(s,1H),7.06(d,J=6.6Hz,2H),7.38(d,J=2.1Hz,4H)，7.86(s,1H)，9.54(s,1H)；IRν：3297,3089,1654,1606,1515,1410,863,772cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2Cl2{[M+H]+}393.1058，found 393.1632。

6a：收率55.4%，m.p.219℃～221℃；1H NMRδ：1.18(d,J=9.3Hz,6H),2.13(t,2H),2.28(s,3H),2.71(m,3H),6.93(m,1H),7.14(d,J=12.3Hz,2H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),9.57(s,1H)；IRν：3305,3016,1632,1603,1535,1481,1409,863,776cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl Br2{[M+H]+} 476.9502，found 476.9954。

6b：收率61.1%，m.p.261℃～263℃；1H NMRδ：1.22(d,J=9.3Hz,6H),2.13(t,2H),2.30(s,3H),2.72(m,3H),6.90(m,1H),7.12(d,J=6.6Hz,2H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),9.65(s,1H)；IRν：3307,3019,1634,1604,1532,1481,1409,865,758cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3Cl2{[M+H]+}423.0776，found 423.1658。

6c：收率58.8%，m.p.241℃～244℃；1H NMRδ：1.14(s,12H),1.29(s,1H),2.13(s,3H),2.68(d,J=4.5Hz,3H),7.36(s,1H)，7.51(s,1H)，8.10(d,J=4.8Hz,1H),9.33(s,1H)；IRν：3342,3089,1637,1588,1518,1465,1407,870，771cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2Br{[M+H]+}367.0943，found 367.1522。

7a：收率66.6%，m.p.229℃～231℃；1H NMRδ：1.18(d,J=11.7Hz,6H),2.12(t,2H),2.25(s,3H),2.71(m,3H),6.90(m,1H),7.08(d,J=14.7Hz,2H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),9.62(s,1H)；IRν：3275,3030,1640,1573,1532,1468,1408,856，760cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl2Br{[M+H]+}433.0007，found 433.0814。

7b：收率76.5%，m.p.278℃～280℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.89(s,3H),2.23(s,1H),2.50(m,3H),3.31(s,1H),7.33(m,5H)，7.49(s,1H),8.03(s,1H)，9.62(s,1H)；IRν：3291,3090,1654,1635,1512,1466,1412，883,771cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2ClBr{[M+H]+}437.0553，found 437.1204。

7c：收率52.2%，m.p.226℃～228℃；1H NMRδ：1.17(d,J=9.0Hz,6H),2.13(t,2H),2.29(s,3H),2.73(m,3H),6.94(m,1H),7.16(d,J=12.3Hz,2H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),9.57(s,1H)；IRν：3301,3015,1635,1606,1525,1468,1410,886,736cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Br3{[M+H]+}520.8997，found 520.9463。

8a：收率64.4%，m.p.271℃～273℃；1H NMRδ：1.21(d,J=8.1Hz,6H),2.12(t,2H),2.31(s,3H),2.72(m,3H),6.92(m,1H),7.14(d,J=10.2Hz,2H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),9.66(s,1H)；IRν：3303,3008,1637,1597,1537,1471,1410,871,723cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3ClBr{[M+H]+}467.0271，found 467.0434。

8b：收率57.8%，m.p.252℃～253℃；1H NMRδ：1.16(d,J=5.2Hz,12H),1.30(s,1H),2.11(s,3H),2.68(d,J=4.8Hz,3H),7.53(s,1H)，7.67(s,1H)，8.10(d,J=5.1Hz,1H),9.33(s,1H)；IRν：3346,3082,1637,1585,1514，1463，1406,888,686cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2I{[M+H]+}415.0804，found 415.1221。

8c：收率62%，m.p.241℃～243℃；1H NMRδ：1.19(d,J=11.1Hz,6H),2.10(t,2H),2.24(s,3H),2.70(m,3H),6.88(m,1H),7.06(d,J=13.2Hz,2H),8.11(d,J=3.3Hz,1H),9.63(s,1H)；IRν：3278,3030,1637,1523,1481,1407,868,753cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl2I{[M+H]+}480.9868，found 481.0362。

9a：收率68.8%，m.p.287℃～289℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),1.86(s,3H),2.22(s,1H),2.49(m,3H),3.29(s,1H),7.35(d,J=6.0Hz,4H)，7.50(s,1H),7.62(s,1H),8.04(s,1H)，9.65(s,1H)；IRν：3288,3087,1636,1510,1465,1411,865,723cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2ClI{[M+H]+}485.0414，found 485.1052。

9b：收率47.8%，m.p.235℃～237℃；1H NMRδ：1.18(d,J=9.9Hz,6H),2.12(t,2H),2.31(s,3H),2.75(m,3H),6.94(m,1H),7.17(d,J=12.9Hz,2H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),9.59(s,1H)；IRν：3262,3021,1638,1586,1505,1455,1410,856,757cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Br2I{[M+H]+}568.8858，found 568.9181。

9c：收率53.9%，m.p.281℃～283℃；1H NMRδ：1.21(d,J=8.7Hz,6H),2.11(t,2H),2.30(s,3H),2.74(m,3H),6.91(m,1H),7.15(d,J=10.8Hz,2H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),9.64(s,1H)；IRν：3308,3001,1637,1592,1532,1468,1410,889,792cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3ClI{[M+H]+}515.0132，found 515.0363。

2 结果与讨论

2．1 合成

2c的合成与2a和2b不同，反应温度应控制在70℃左右。因为碘原子相对溴原子和氯原子更活泼一些。

在3的合成中要保证三光气过量，使2能够完全反应。在4的合成过程中要使甲胺水溶液过量，使3能够反应完全。在5a～9c的合成中，4与取代酰氯的摩尔比为1．0∶1.2，使4完全反应，便于后处理。

2．2 表征

从5a～9c的1H NMR数据可以看出，各类氢的化学位移与裂分都准确。从5b来看，三元环上的两个甲基化学位移在1.18～1.20,另外两个甲基的化学位移在2.24(苯环上的甲基)和2.70(与氨基相连的甲基)。2.05～2.15处有很多组小峰，由于三元环上两个氢相互偶合造成的。苯环上的两个氢明显在7.2左右,两个氨基的氢化学位移较高，都在8.0以上。

2．3 生物活性

采用浸渍法对5a～9c分别用二龄初期的小菜蛾(Plutellaxylostella)幼虫进行室内生物测定，用药量为500mg·L-1时，5a～9c表现出了一定的杀虫活性。

采用浸渍法对5a～9c分别用桃蚜(Myzuspersicaesulzer)幼虫进行室内生物测定，在用药量500mg·L-1时，5a～9c致死活性为90%～96%。

采用速率生长法对5a～9c分别用水稻立枯病菌立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)，番茄晚疫病菌(Phytophthorainfestans)和小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)进行室内离体杀菌活性测定(DMF，用药量200mg·L-1)，其表现出一定的杀菌活性(表1)。

表1 5a～9c的抑菌活性Table1 Antibacterial activities of 5a～9c

3 结论

本文设计并合成了15个结构新颖的菊酰胺类化合物。生物活性结果表明：所有化合物对小菜蛾和蚜虫都有一定的生物活性，其中5a的活性最好，在用药量为500mg·L-1时，24h内对桃蚜的抑制活性为96%。所有化合物在用药量为200mg·L-1均表现出一定的杀菌活性;所有化合物均没有除草活性。

不同卤素取代的菊酰胺类化合物具有较好的生物活性，借助于结构活性关系原理，对其进行深入广泛的结构优化，以期发现具有广泛生物活性的先导结构。

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SynthesisandBiologicalActivitiesofNovelChrysanthemumAmideCompounds

ZHANG Lan-xiang，MEI Xiang-dong，ZHANG Tao，SI Wei-jie，DONG Meng-ya，NING Jun

(State Key Laboratory for Biology of Plant Diseases and Insect Pests,Institute of Plant Protection,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193,China)

Fifteen novel chrysanthemum amide derivatives(5a～9c)were designed and synthesized by coupling method of active fragments from the aniline portion of chlorantraniliprole and the chrysanthemic acids of pyrethroids.The structures were characterized by1H NMR,IR and HR-ESI-MS.The preliminary bioassay showed that5a～9cexhibited certain insecticidal activities againstPlutellaxylostella,Linnaeus and showed 90%～ 96% inhibitory activities againstMyzuspersicaeSulzer in 48h at 500mg·L-1.5a～9cexhibited certain fungicidal activities aganist three tested pathogens(Rhizoctoniasolani,PhytophthorainfestansandGibberellazeae)at 200mg·L-1.5a～9cexhibited proved low herbicidal activities.

chrysanthemum amide；chlorantraniliprole；pyrethroid；synthesis；biological activity

2013-10-24；

2014-05-18

国家自然科学基金资助项目(31101448，31321004)；公益性行业(农业)科研专项(200903033，201003025)；科技支撑计划项目(2011BAE06B03)

张兰祥(1989-),男,汉族,山东昌邑人,硕士研究生,主要从事新农药创制的研究。

宁君,研究员,博士生导师,Tel．010-62899142,E-mail:jning@ippcaas.cn

O623.626;O621.3

A

1005-1511(2014)04-0435-05