恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 临床观察

汤虹+王莉莉+牛海红+张哲+王启鸣+罗素霞

【摘要】目的评价重组人血管内皮抑制度(恩度)联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和不良反应。方法121例晚期非小细胞肺癌患者, 按随机数字表法分成两组, 其中58例恩度联合化疗治疗(试验组)；63例仅接受化疗(对照组)。观察两组的近期总有效率、临床获益率和疾病进展时间。结果试验组总有效率37.93%(22/58), 对照组为19.05%(12/63), 两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；试验组临床获益率为81.03%(47/58), 对照组为63.49%(40/63), 两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；试验组的中位疾病进展时间为7.9个月, 对照组为6.3个月(P<0.05)。试验组每个周期的药物不良反应发生率与对照组发生率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效显著, 可延长疾病进展时间, 耐受性好, 值得临床推广应用。

【关键词】恩度;非小细胞肺癌;疾病进展时间

Clinical observation on recombinant human endostain combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer TANG Hong, WANG Li-li, NIU Hai-hong, et al.Tumor Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou 450008, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate effect and safety of recombinant human endostain(rh-endostatin) combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Methods Divided 121 patients with histologically diagnosed advanced non-small cell lung cancer into two groups. The study group(receiving rh-endostatin combined with chemotherapy) had 58 patients and control group (receiving chemotherapy only) had 63 patients. The short-term response rate(RR), clinical benefit rate(CBR) and time to progression(TTP) were evaluated. Results The short-term response rate(RR) in study group was 37.93%(22/58), while in the control group was 19.05%(12/63)(P<0.05). The clinical benefit rate (CBR) in study group was 81.03%(47/58), while in the control group was 63.49%(40/63)(P<0.05). The TTP was 7.9 months in study group, while which was 6.3 months in the control group, there was a significant difference between the two groups(P<0.05). There was no statistical difference in adverse effect between the two groups (P>0.05). Conclusion The combination of rh-endostatin and chemotherapy may lead to a better short-term RR and prolong TTP without increasing toxicities．

【Key words】Recombinant human endostatin; Advanced non-small cell lung cancer; Time to progression

肺癌的发病率及死亡率在我国居恶性肿瘤首位, 对人们的健康造成严重的威胁, 多数患者诊断时已经是晚期。其中非小细胞肺癌所占比例高达75%~80％。第三代新药联合铂类一线治疗晚期非小细胞肺癌提高了疗效, 但其有效率仍偏低, 中位无进展生存期(PFS)为3.6个月, 中位总生存期(OS)为7.9个月［1］。恩度作为多靶点血管内皮抑制剂, 其发挥抗血管生成的作用是通过抑制内皮细胞增殖及迁移［2］。恩度本身无细胞毒效应, 与化疗联合可起到协同作用。本研究对晚期非小细胞肺癌患者采用化疗联合或者不联合恩度治疗, 获得了较为满意的临床效果, 现将结果报告如下。

1资料与方法

1. 1一般资料121例晚期非小细胞肺癌患者为2009年6月~2012年4月郑州大学附属肿瘤医院内科住院患者, 均为初治患者, 均经细胞学或组织学病理确诊, 临床分期为ⅢB~Ⅳ期。男性85例, 女性36例；年龄29~74岁, 中位年龄62岁。患者至少有1个可测量的病灶, Karnofsky体能状况评分≥60分；血常规、肝肾功能等理化指标和心功能基本正常, 无重要器官的功能障碍；所有患者预计生存期＞3个月。121例患者随机分为恩度联合化疗组(试验组)58例, 单纯化疗组(对照组)63例。两组患者的年龄、病情等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。

1. 2治疗方案两组患者接受以下方案化疗：①TP/TC方案：紫杉醇150 mg/m2 d1+顺铂20 mg/m2 d1~5；或紫杉醇150 mg/m2 d1+卡铂曲线下面积(AUC)=5, d1。②GP/GC方案：吉西他滨1000 mg/m2 d1,8+顺铂20 mg/m2 d1~5；或者吉西他滨1000 mg/m2 d1,8+卡铂曲线下面积(AUC)=5, d1。③DP/DC方案：多西他赛75 mg/m2 d1+顺铂20mg/m2 d1~5；或者多西他赛75 mg/m2 d1+卡铂曲线下面积(AUC)=5, d1。试验组在化疗同时给以恩度(山东先声麦得津生物制药, 国家准字S200500880)15 mg/d ivgtt d1~14。共化疗4~6个周期。

1. 3近期疗效评价每个化疗周期前进行血常规、肝肾功能及心电图检查, 化疗期间每周检测血常规2次。每2个周期后复查CT, 至少化疗2个周期后评价近期疗效。根据RECIST1.1版对治疗患者进行疗效评价, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100％；临床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数×100％。

1. 4随访分析末次随访时间为2014年03月27日。计算疾病进展时间(TTP), 即自治疗开始之日至PD的时间。

1. 5药物不良反应的评价不良反应按照WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应分度标准评价［3］, 分为0~Ⅳ度。

1. 6统计学方法应用SPSS16.0软件进行统计学分析, 计数资料比较采用χ2检验或Fish精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法进行。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2. 1近期疗效试验组的RR为37.93%, 对照组的RR为19.05%, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05), 试验组的CBR为81.03%, 对照组为63.49%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2. 2生存结果两组均可评价TTP。试验组中位TTP为7.9个月(95%CI为7.0~8.9), 对照组中位TTP为6.3个月(95%CI为5.6~7.0), 差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1疾病进展时间的Kaplan-Meier生存曲线

2. 3不良反应与治疗相关不良反应主要包括白细胞、血小板下降、消化道反应、肝肾毒性、轻度心脏毒性(心电图表现为房性或室性早搏、ST-T段改变, 临床症状表现为心悸或者胸闷等)。严重不良反应主要为骨髓抑制或III~IV度消化道反应, 两组差异无统计学意义(P>0.05)。心脏毒性方面试验组高于对照组, 差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

1971年Folkman［4］首次提出了“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的新理论。抗肿瘤新生血管的靶向治疗逐步成为肿瘤治疗研究中的热点。ECOG4599研究证实, 采用贝伐单抗联合化疗治疗6周期后, 以抗血管生成药物维持治疗至进展, 能明显提高晚期非小细胞肺癌患者的疗效, 平均生存期超过1年［5, 6］。目前贝伐单抗和血管内皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成药物［7］。重组人血管内皮抑素(恩度)是我国自主研发, 在既往研究中显示了良好的疗效［8, 9］。恩度是一种与细胞外基质胶原羧基末端具有同源性的内源性糖蛋白, 它通过抑制内皮细胞NO合成酶的激活、阻断VEGF介导的信号转导及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表达促进内皮细胞凋亡等多种途径阻断血管生成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨桥蛋白的表达下调, 进而诱导前MMP-2、MMP-9的表达下降, 抑制肿瘤转移［11］。部分研究显示血管内皮抑素通过下调bcl-2蛋白表达, 诱导凋亡［12］。恩度本身无细胞毒效应, 与化疗药物具有协同作用。

本研究中, 试验组的有效率(RR)为37.93％, 对照组为19.05％(P=0.027)；试验组的临床获益率(CBR)为81.03％, 对照组为63.49％(P=0.043)。说明恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效优于单纯化疗组, 可提高晚期非小细胞肺癌患者的有效率和临床获益率。试验组的中位TTP较对照组延长1.6个月(分别为7.9和6.3个月), 差异有统计学意义(P=0.01)。研究结果与国内外的结果较为一致［7, 13］。毒副反应方面, 两组均无治疗相关性死亡病例。不良反应大多轻度, 表现为恶心、呕吐、白细胞下降等, 心脏毒性表现为室早、房早及ST-T波改变。两组差异无统计学意义(P=0.573)。

综上所述, 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者可以提高总有效率, 延长TTP, 且临床耐受性良好。有较好的疗效和安全性, 值得临床推广应用。

参考文献

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陈胜佳, 庄武, 邹思平,等. 吉西他滨和顺铂联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌临床观察. 中国实用医药2013,8(6):30-32.

［9］ 王万金, 刘永煜, 张沂平, 等. 重组人血管内皮抑制素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究．中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李树婷, 孙燕郾 肿瘤血管抑制剂的研究历史、现状和发展前景.癌症进展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凯. 血管内皮抑素与顺铂对Calu-6肺癌细胞联合作用的观察.天津医药, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留兴, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.肿瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］

1. 4随访分析末次随访时间为2014年03月27日。计算疾病进展时间(TTP), 即自治疗开始之日至PD的时间。

1. 5药物不良反应的评价不良反应按照WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应分度标准评价［3］, 分为0~Ⅳ度。

1. 6统计学方法应用SPSS16.0软件进行统计学分析, 计数资料比较采用χ2检验或Fish精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法进行。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2. 1近期疗效试验组的RR为37.93%, 对照组的RR为19.05%, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05), 试验组的CBR为81.03%, 对照组为63.49%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2. 2生存结果两组均可评价TTP。试验组中位TTP为7.9个月(95%CI为7.0~8.9), 对照组中位TTP为6.3个月(95%CI为5.6~7.0), 差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1疾病进展时间的Kaplan-Meier生存曲线

2. 3不良反应与治疗相关不良反应主要包括白细胞、血小板下降、消化道反应、肝肾毒性、轻度心脏毒性(心电图表现为房性或室性早搏、ST-T段改变, 临床症状表现为心悸或者胸闷等)。严重不良反应主要为骨髓抑制或III~IV度消化道反应, 两组差异无统计学意义(P>0.05)。心脏毒性方面试验组高于对照组, 差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

1971年Folkman［4］首次提出了“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的新理论。抗肿瘤新生血管的靶向治疗逐步成为肿瘤治疗研究中的热点。ECOG4599研究证实, 采用贝伐单抗联合化疗治疗6周期后, 以抗血管生成药物维持治疗至进展, 能明显提高晚期非小细胞肺癌患者的疗效, 平均生存期超过1年［5, 6］。目前贝伐单抗和血管内皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成药物［7］。重组人血管内皮抑素(恩度)是我国自主研发, 在既往研究中显示了良好的疗效［8, 9］。恩度是一种与细胞外基质胶原羧基末端具有同源性的内源性糖蛋白, 它通过抑制内皮细胞NO合成酶的激活、阻断VEGF介导的信号转导及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表达促进内皮细胞凋亡等多种途径阻断血管生成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨桥蛋白的表达下调, 进而诱导前MMP-2、MMP-9的表达下降, 抑制肿瘤转移［11］。部分研究显示血管内皮抑素通过下调bcl-2蛋白表达, 诱导凋亡［12］。恩度本身无细胞毒效应, 与化疗药物具有协同作用。

本研究中, 试验组的有效率(RR)为37.93％, 对照组为19.05％(P=0.027)；试验组的临床获益率(CBR)为81.03％, 对照组为63.49％(P=0.043)。说明恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效优于单纯化疗组, 可提高晚期非小细胞肺癌患者的有效率和临床获益率。试验组的中位TTP较对照组延长1.6个月(分别为7.9和6.3个月), 差异有统计学意义(P=0.01)。研究结果与国内外的结果较为一致［7, 13］。毒副反应方面, 两组均无治疗相关性死亡病例。不良反应大多轻度, 表现为恶心、呕吐、白细胞下降等, 心脏毒性表现为室早、房早及ST-T波改变。两组差异无统计学意义(P=0.573)。

综上所述, 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者可以提高总有效率, 延长TTP, 且临床耐受性良好。有较好的疗效和安全性, 值得临床推广应用。

参考文献

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陈胜佳, 庄武, 邹思平,等. 吉西他滨和顺铂联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌临床观察. 中国实用医药2013,8(6):30-32.

［9］ 王万金, 刘永煜, 张沂平, 等. 重组人血管内皮抑制素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究．中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李树婷, 孙燕郾 肿瘤血管抑制剂的研究历史、现状和发展前景.癌症进展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凯. 血管内皮抑素与顺铂对Calu-6肺癌细胞联合作用的观察.天津医药, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留兴, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.肿瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］

1. 4随访分析末次随访时间为2014年03月27日。计算疾病进展时间(TTP), 即自治疗开始之日至PD的时间。

1. 5药物不良反应的评价不良反应按照WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应分度标准评价［3］, 分为0~Ⅳ度。

1. 6统计学方法应用SPSS16.0软件进行统计学分析, 计数资料比较采用χ2检验或Fish精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法进行。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2. 1近期疗效试验组的RR为37.93%, 对照组的RR为19.05%, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05), 试验组的CBR为81.03%, 对照组为63.49%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2. 2生存结果两组均可评价TTP。试验组中位TTP为7.9个月(95%CI为7.0~8.9), 对照组中位TTP为6.3个月(95%CI为5.6~7.0), 差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1疾病进展时间的Kaplan-Meier生存曲线

2. 3不良反应与治疗相关不良反应主要包括白细胞、血小板下降、消化道反应、肝肾毒性、轻度心脏毒性(心电图表现为房性或室性早搏、ST-T段改变, 临床症状表现为心悸或者胸闷等)。严重不良反应主要为骨髓抑制或III~IV度消化道反应, 两组差异无统计学意义(P>0.05)。心脏毒性方面试验组高于对照组, 差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

1971年Folkman［4］首次提出了“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的新理论。抗肿瘤新生血管的靶向治疗逐步成为肿瘤治疗研究中的热点。ECOG4599研究证实, 采用贝伐单抗联合化疗治疗6周期后, 以抗血管生成药物维持治疗至进展, 能明显提高晚期非小细胞肺癌患者的疗效, 平均生存期超过1年［5, 6］。目前贝伐单抗和血管内皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成药物［7］。重组人血管内皮抑素(恩度)是我国自主研发, 在既往研究中显示了良好的疗效［8, 9］。恩度是一种与细胞外基质胶原羧基末端具有同源性的内源性糖蛋白, 它通过抑制内皮细胞NO合成酶的激活、阻断VEGF介导的信号转导及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表达促进内皮细胞凋亡等多种途径阻断血管生成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨桥蛋白的表达下调, 进而诱导前MMP-2、MMP-9的表达下降, 抑制肿瘤转移［11］。部分研究显示血管内皮抑素通过下调bcl-2蛋白表达, 诱导凋亡［12］。恩度本身无细胞毒效应, 与化疗药物具有协同作用。

本研究中, 试验组的有效率(RR)为37.93％, 对照组为19.05％(P=0.027)；试验组的临床获益率(CBR)为81.03％, 对照组为63.49％(P=0.043)。说明恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效优于单纯化疗组, 可提高晚期非小细胞肺癌患者的有效率和临床获益率。试验组的中位TTP较对照组延长1.6个月(分别为7.9和6.3个月), 差异有统计学意义(P=0.01)。研究结果与国内外的结果较为一致［7, 13］。毒副反应方面, 两组均无治疗相关性死亡病例。不良反应大多轻度, 表现为恶心、呕吐、白细胞下降等, 心脏毒性表现为室早、房早及ST-T波改变。两组差异无统计学意义(P=0.573)。

综上所述, 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者可以提高总有效率, 延长TTP, 且临床耐受性良好。有较好的疗效和安全性, 值得临床推广应用。

参考文献

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陈胜佳, 庄武, 邹思平,等. 吉西他滨和顺铂联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌临床观察. 中国实用医药2013,8(6):30-32.

［9］ 王万金, 刘永煜, 张沂平, 等. 重组人血管内皮抑制素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究．中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李树婷, 孙燕郾 肿瘤血管抑制剂的研究历史、现状和发展前景.癌症进展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凯. 血管内皮抑素与顺铂对Calu-6肺癌细胞联合作用的观察.天津医药, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留兴, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.肿瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］