二甲双胍致血清维生素B12及同型半胱氨酸水平改变与糖尿病周围神经病变的关系

蒋 燕, 张 磊

(江苏大学附属武进人民医院 内分泌科, 江苏 常州, 213002)

糖尿病是多种因素引起的一组代谢异常综合征，其发病率逐年攀升。糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见慢性并发症之一，约 50%的糖尿病患者合并有 DPN，易导致下肢的损伤和截肢，是糖尿病患者致残和生活质量下降的重要原因[1]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，长期使用会影响维生素B12(VitB12)的吸收，而VitB12会导致体内同型半胱氨酸(Hcy)水平的变化。本文通过观察长期服用二甲双胍(超过6个月)与近 6个月未服用二甲双胍的2组糖尿病患者的血清VitB12、Hcy水平变化及DPN的发生率，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年10月—2013年4月在本院住院的 2 型糖尿病患者60例，性别不限，年龄18～78岁。糖尿病诊断均符合1999年WHO诊断标准[2]。选择病例排除肝脏疾病、严重心肺疾患、恶性贫血、肠道手术、胃肠疾病、胰腺炎、癌症、酸碱平衡紊乱、酗酒或其他药物成瘾史、精神性疾病、应用抗生素、秋水仙碱、对氨基水杨酸、抑酸剂及其他影响胃肠道动力药物者，及目前正在应用VitB12或甲钴胺治疗和长期素食的患者。根据随机数字表法分A组(近期持续服用二甲双胍超过6个月，n=30)和B组(近6个月无二甲双胍服用史，n=30)。DPN诊断标准(2010年中国2型糖尿病防治指南)[3]: 明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符；以下4项检查中如果任1项异常则诊断为糖尿病周围神经病变: ① 踝反射异常(或踝反射正常，膝反射异常); ② 针刺痛觉异常; ③ 振动觉异常; ④ 压力感觉异常。需排除其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变)、脑梗死、格林-巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。

1.2 观察指标

记录所有患者的年龄、病程等一般资料，测量身高、体质量并计算体质量指数(BMI)。抽取空腹静脉血查糖化血红蛋白(HBAlc)、VitB12、叶酸、Hcy。HBAlc检测用美国伯乐VARIANT Ⅱ糖化血红蛋白仪,以高效液相色谱法(HPLC)测定，VitB12、叶酸检测用罗氏E601化学发光免疫分析仪，以电化学发光法(ECLIA)测定，Hcy检测用奥林巴斯AU5400全自动生化分析仪，以酶循环法测定。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2组年龄、BMI、病程及HBAlc经比较，差异无统计学意义(P>0.05); A组维生素B12、叶酸明显低于B组(P<0.05), Hcy水平明显高于B组(P<0.05), 见表1。A组DPN发生率差明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表1 2组一般资料比较

与A组比较，*P<0.05。

表2 2组DNP发生率比较[n(%)]

与A组比较，*P<0.05。

3 讨 论

研究[4]表明VitB12代谢相关的甲基丙二酸(MMA)、Hcy对检测早期的VitB12缺乏是最常用的指标，但MMA检测需要特殊的条件，临床常规运用少。2型糖尿病患者长期(超过6 个月)服用二甲双胍会影响VitB12的吸收，同时VitB12在细胞内转化为其活性形式腺苷钴胺和甲钴胺，后两者作为辅因子分别使甲基丙二酰辅酶 A(coA)转化为琥珀酰CoA, 使Hcy转化为蛋氨酸[5-6]。若体内 VitB12缺乏，则使以上反应受阻，从而导致甲基丙二酰辅酶A(CoA)及其水解产物MMA以及Hcy水平增加。本研究结果显示，A组VitB12明显低于B组，且Hcy水平高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。从而提示二甲双胍在一定程度上抑制了VitB12的吸收，影响了Hcy转化为蛋氨酸，导致体内Hcy升高。VitB12是一种维持神经系统正常的重要元素，它的缺乏可使神经系统功能受损[7]，主要是影响神经髓鞘，比如神经髓鞘形成障碍，退行性改变，最后引起周围神经病变[8-10]。高 Hcy 也可直接损害或通过氧化应激、氧化亚氮途径损害微血管内皮细胞，或减少微血管血流导致神经纤维缺血和损伤[11]。2型糖尿病患者长期(超过6个月)服用二甲双胍导致食物中VitB12的吸收障碍是二甲双胍相关性 VitB12缺乏的主要原因。在本研究显示A组DPN发生率明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，这就与Wile等[12]研究结果相一致。表明2型糖尿病患者长期服用(超过6个月)二甲双胍会导致VitB12降低、Hcy水平升高进而引起或加重DPN的发生。因此对于长期应用(超过6个月)二甲双胍2型的糖尿病患者，应定期监测 VitB12、Hcy水平，预防医源性原因引起DPN的发生。综上所述，长期2型糖尿病患者长期(超过6个月)服用二甲双胍有致VitB12缺乏的风险，进而有可能导致或加重 DPN。Hcy作为辅助诊断血清VitB12缺乏的指标有一定的诊断价值。

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