降钙素原与感染、休克、多器官功能障碍综合征的关系探讨附病例报告

骆 俊，夏志洁

降钙素原（procalcitonin，PCT）是降钙素（calcitonin）的前体。生理情况下，PCT由甲状腺C细胞合成，血浆浓度很低（＜0.1μg／L）。细菌感染时，作为系统性炎性反应的一部分，甲状腺外的神经内分泌细胞合成 PCT 明显增多［1－5］。PCT 具有激素和细胞因子的双重特性，被称为是一种激素因子（hormonkine）［2－3］。PCT水平不受肾上腺皮质激素和免疫抑制剂的影响［6－7］。近年来，对血PCT和感染的关系进行了深入研究。在病毒感染、自身免疫性疾病（包括移植患者的排异反应）及局部感染患者，PCT水平维持在正常范围，或仅轻度上升，但在全身性细菌感染患者，血清PCT水平迅速升高，且持续时间较长［1－2］。复旦大学附属华山医院ICU近期收治1例患者，该患者为急性药物中毒，起病过程中不存在明确的细菌感染证据，但PCT水平却极度升高，入院时PCT＞100μg／L，现报道如下。

病例介绍：患者，女性，44岁，法国籍，因“神志不清2 d余”入院。患者于2012年2月19日7∶00被人发现昏迷于房间，发病前有多种药物服用史。送外院抢救，拟诊：药物中毒或过量？予气管插管呼吸机辅助通气，促进毒物排泄等对症处理，为进一步诊治于2012年2月20日转入我院。

4年前因严重车祸多发伤行胸椎内固定手术史。有长期抑郁症及失眠史，服用多种精神类药物。长期服用减肥药。有甲状腺功能减退史，长期服用优甲乐。

入院体格检查：T37.0℃，HR120次／min，BP 95／58 mmHg（多巴胺10μg·kg－1·min－1维持中），R18次／min，SpO295% ［呼吸机辅助呼吸FiO2100%，压力支持12 cmH2O，呼气末正压（PEEP）10 cmH2O］。深昏迷，格拉斯哥昏迷评分（GCS）3分，急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）26，口插管，呼吸机辅助通气。背部、左侧胫前区可见多处瘀斑。头颅无畸形，双侧瞳孔固定，直径1 mm，直接及间接对光反射消失。气管居中。两肺呼吸音减弱，可闻及散在细湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。全腹软。肠鸣音1～2次／min，四肢肌张力正常。膝反射：＋＋，病理征：－。

辅助检查：X线胸片示两肺广泛渗出影，考虑急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。入院当日急诊检测血常规：WBC5.86×109／L，N0.77，Hb 146 g／L，红细胞比容（Hct）43%，Plt 166×109／L。肝功能：ALT1 224 u／L，AST1 536.7 u／L，A39 g／L，TB 10.5μmol／L，血肌酐329μmol／L、尿素氮17.7 μmol／L。电解质：钾3.67 mmol／L，钠140 mmol／L，钙2.12 mmol／L，磷0.16 mmol／L。出凝血功能：APTT24.2 s，PT19.9 s，D－二聚体8.9 mg／mL。心肌酶谱：肌红蛋白＞1 000μg／L，肌钙蛋白1.78μg／L，CK7 275 u／L，CK－MB 17.12μg／L。血气分析：pH7.308，PaCO242 mmHg，PaO297 mmHg，BE －5 mmol／L，SpO297%。甲状腺功能：TSH0.03 mU／L，T30.56 nmol／L，T466.35 nmol／L。血糖：6.35 mmol／L。 血淀粉酶：1 281 U／L。脂肪酶：16.7 U／L。PCT＞100μg／L；proBNP4 010 pg／mL。除入院第7天痰培养示鲍曼不动杆菌外，入院当时及入院后第3、7天，血、痰、尿细菌培养均阴性。

入院诊断：多种药物过量，横纹肌溶解症，休克，多器官功能障碍综合征（MODS，包括脑、心、肺、肝、肾、出凝血功能）。

入院后予监测生命体征，机械通气，连续性静脉－静脉血液滤过（CVVH），多巴胺（10μg·kg－1·min－1）维持血压，甲泼尼龙（80 mg，每12小时1次），保肝，优甲乐（50μg／d），输血浆等对症支持治疗。随访血常规、肝肾功能、电解质、DIC、PCT等各项指标。入院后患者各项指标逐渐好转，体温波动第3天神志转清，第4天血压平稳，停用多巴胺，第6天呼吸机由SIMV改为CPAP模式，第8天GCS10分，生命体征平稳，脱机拔管，转出ICU。

患者入院时PCT＞100μg／L，入院第3天PCT下降 至 27.86μg／L，入 院第 4 天下降至12.01μg／L。

讨 论

一、PCT产生的机制

PCT属相关蛋白家族（CAPA蛋白家族），是降钙素的前体肽。位于11号染色体的CALC－1基因，经转录、翻译成前降钙素原，再经过修饰，成为116个氨基酸的PCT。PCT经过酶切成为钙抑肽和32个氨基酸的降钙素。生理情况下，肺组织、甲状腺的神经内分泌细胞产生PCT，并储存于高尔基体，因此健康人的血浆PCT水平非常低。在炎性反应状态下，如休克或者组织损伤（如烧伤，外伤，外科手术）或者感染和脓毒症时，CALC－1基因表达上调，此时几乎所有的组织和细胞可能释放PCT，血浆中的PCT明显升高。促进PCT生成最强有力的细胞因子是IL－1β；TNF－α、IL－6也能促进PCT生成。脂多糖（LPS）是促进PCT生成的前炎性因子。白细胞仅能短暂表达PCT，而且量较低。与病毒感染相关的INF－γ减弱 PCT 的表达［1－2］。因此，PCT 是全身炎性反应的一部分，是炎性反应急性期的标志。

PCT的水平可能受下列因素影响：系统性炎性反应的程度，是否合并MODS，是否存在感染，抽血的时机以及治疗的影响［4－5］。PCT对提示感染的存在和严重程度有一定的价值。但是不能简单地以PCT数值的高低作为区分是否存在感染的依据。从PCT产生的机制看，LPS是促进PCT生成的前炎性因子，但是还有其他一系列的炎性因子可以促进PCT的生成，PCT的产生有一个复杂的网络，涉及到很多细胞和细胞因子，这个复杂网络的启动因子显然不仅限于细菌感染。

二、PCT的检测

检测PCT，常用方法有：放射免疫法、免疫荧光法、SPCT－Q半定量快速实验、双抗体夹心法以及自动化PCT检测方法等。不同的检测方法，检测PCT的下限不同。以往的研究由于所采用的检测方法不同和（或）判断脓毒血症所采取的折点不同，导致研究结果不一致。比如0.5μg／L的检测底限已经超过正常值的10倍，以0.5μg／L为折点做研究，可能导致结论错误。

三、PCT和感染的关系

如何区分感染性发热和非感染性发热，如何判断是否存在细菌性感染，迄今仍是现代医学的难题。外周血白细胞计数、中性粒细胞比例、核左移等是传统区分细菌感染和非细菌感染的指标；上世纪80年代以来，C反应蛋白（CRP）作为区分细菌和病毒感染的指标，也在临床得到了广泛应用。但是这些指标的灵敏度和特异度有一定的局限性，这也是大家不断寻找灵敏度和特异度更高的标志物的原因，PCT就是在这样的背景下得到了广泛的关注和深入的研究。随着现代诊疗技术的进步，有创或侵袭性诊疗手段的实施以及很多脏器功能衰竭的患者通过器官移植，脏器功能替代延长了生命，许多肿瘤患者也通过手术、化疗、放疗长期生存。有创操作、免疫抑制剂和化疗、放疗的使用破坏了机体完整的屏障功能和（或）导致免疫缺陷，使感染的机会大大增加，同时这些患者的症状不典型，常合并粒细胞缺乏，传统的指标更体现了其局限性，在这些情况下PCT测定更具诊断价值。

PCT的代谢动力学特点，也是其优于传统指标的原因之一。PCT在感染等事件发生后的6～8 h升高，去除原因后，PCT的产生即停止，其半衰期约为23 h［1－5］。PCT 是炎性反应严重程度的标志，感染是炎性反应最常见的原因之一。如果感染不控制，病情进展迅速，PCT水平可能持续升高。因此，动态检测 PCT 更有意义［8－9］。

近年来，关于PCT和感染的关系已经进行了深入研究。许多国家的重症医学、急诊医学或感染病学会对PCT的临床应用有不同的建议［1－2］。概括起来主要在下列方面：①推荐用于判断发热／脓毒症的原因是否为感染（2级证据）；②评估病情的严重程度与预后；③判断治疗反应；④指导抗生素降级或停用。2012年9月中华急诊医学杂志发表的“降钙素原（PCT）急诊临床应用的专家共识”建议脓毒症患者PCT的诊断界值为超过0.5μg／L，严重脓毒症和脓毒性休克患者PCT水平波动在5～500μg／L。PCT＜0.25μg／L不建议使用抗生素。

本例患者入院时 WBC5.86×109／L，N：0.77，入院第4天上升 WBC15.99×109／L，N：0.93，入院时体温37.0℃，入院后体温波动于36.0～37.6℃，SOFA评分从入院时15分逐渐下降到出院时3分。同时该患者血、痰、尿细菌、真菌培养阴性，提示患者没有明显的感染证据，但PCT水平入院第1、2天处于最高峰，于入院后第3天即从入院时100 μg／L下降至27.86μg／L，提示该患者入院时的高PCT水平与感染关系不大。

四、PCT与全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的关系

一些临床研究表明，在细菌引起的SIRS时，血清PCT水平可明显增高，但在病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等炎性反应时，血清PCT仅维持低水平。因此强调以血清PCT升高程度来鉴别诊断细菌性或非细菌性炎症。但从本例患者的情况看，以此作为鉴别依据尚需结合患者具体情况。

五、PCT与组织和器官低灌注、MODS的关系

该患者入院时存在明确的低血压，血压需用多巴胺维持，肢端厥冷，皮肤瘀斑，血肌酐（329μmol／L）和尿素氮（17.7μmol／L）均偏高，经过积极治疗，逐渐撤离多巴胺，平均动脉压恢复到100 mmHg以上。该患者MAP与PCT变化趋势相反，而与APACHEⅡ、MODS评分，SOFA与PCT变化趋势一致。

在动物模型中，感染性休克所致PCT升高大约是失血性休克的3倍［10］。心源性休克（cardiogenic shock，CS）患者PCT水平可有明显升高。而在ST抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（non－ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）以及不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）中，仅有部分患者的PCT水平升高，且升高的程度较低［9，11］，见图1。但不论是失血性休克还是心源性休克，PCT升高的程度均较脓毒症休克为低。该患者有心肌损害，但不能仅以心肌损害来解释如此高水平的PCT增高。

图1 PCT在ACS，STEMI，NSTEMI／UA中的变化Figure 1 Procalcitonin in acute coronary syndromes ST－elevation myocardial infarction（STEMI），non－ST－elevation myocardial infarction （NSTEMI）and unstable angina（UA）

六、MODS

有文献报道MODS与PCT的相关性，脏器功能不全的器官数目和PCT的水平呈正相关［12］。尚未进展到 MODS的患者，PCT水平为（4.47±1.22）μg／L，出现ARDS的患者PCT水平为（10.48±4.77）μg／L，ARDS合并急性肾衰竭的患者，PCT水平为（8.08±2.25）μg／L，ARDS合并急性肾衰竭及DIC的患者，PCT水平为（32.72±13.41）μg／L，ARDS合并急性肾功能衰竭及 DIC和肝功能衰竭的患者，PCT 水平为 （43.35±20.98）μg／L。

该研究同时显示，在其他原因如肺栓塞、肠切除术后、主动脉夹层破裂等所致SIRS中，PCT水平并未升高，只有少数术后患者PCT水平＞0.8μg／L，考虑其原因可能与手术相关。

因此，该例患者的PCT极度升高，我们考虑用感染来解释证据不足，但与患者的药物中毒、横纹肌溶解所导致的SIRS、休克、MODS密切相关。

总之，在判断感染、炎性反应的严重程度和预后、抗感染药物的使用策略等方面，PCT虽优于以往指标，但仍需要结合患者的具体病史和病情，综合动态地分析，以得出正确判断。

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