替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦联合治疗HBV／HIV合并感染的疗效和安全性

邓晓军，阳 辉，欧 松，雷湘云，杨 炼，郑煜煌

2.中南大学湘雅二医院。

我国是乙型肝炎高发国家，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）携带率约为7.18%。近年来，我国艾滋病疫情日趋严峻，现有HIV／AIDS人数高达85万，而且感染人数仍呈上升趋势［1］。由于HBV与HIV具有相同的传播途径，因此，HBV／HIV合并感染情况比较常见。国内外相关研究发现，HBV／HIV合并感染更容易导致乙型肝炎慢性化倾向，病程进展加快，病死率上升［2－3］。目前HBV与 HIV所用的抗病毒药物和耐药特征具有相似性，因此针对HBV／HIV合并感染患者，开展HBV和HIV抗病毒治疗，正确选择抗病毒治疗方案，已成为HBV／HIV合并感染临床治疗亟待解决的问题。本研究采用替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦联合方案对20例HBV／HIV合并感染患者抗病毒治疗，现将结果报道如下。

材料与方法

一、材料

（一）一般资料 本研究对2011年2—10月首次来我院门诊就诊的HIV／AIDS患者进行筛查，共筛查患者304例，发现HBsAg阳性53例（17.43%）。按纳入标准及排除标准共收集20例患者入组。

（二）纳入标准 ①患者均经省或市疾病防治中心确诊HIV－1Ab阳性；②依据2010年卫生部《艾滋病诊疗指南》符合抗病毒治疗标准，CD4＋细胞计数＜350个／μL；③乙肝病毒标志筛查 HBsAg阳性，HBV DNA＞500拷贝／mL；④均有良好依从性，自愿签署知情同意书；⑤年龄≥18岁。

（三）排除标准 ①合并 HCV、HDV、HAV、HEV、HGV等嗜肝病毒感染，自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、血吸虫性肝硬化、脂肪肝及肝细胞癌等其他肝脏疾病患者；②既往接受过抗反转录酶病毒治疗、半年内接受抗HBV治疗患者；③合并严重机会性感染如结核、耶氏肺孢菌肺炎、新型隐球菌脑膜炎、巨细胞病毒视网膜炎等；④使用过免疫抑制剂；⑤重度贫血或有凝血功能障碍。

二、方法

（一）仪器与试剂 对入组患者HIV RNA载量、HBV DNA载量分别采用反转录－聚合酶链反应、聚合酶链反应（PCR）检测方法，检测值均低于500拷贝／mL为检测下限，所用试剂均由上海罗氏公司提供；CD4＋细胞计数采用流式细胞仪检测，美国BD公司，型号：FACSCalibur，试剂：美国BD公司的TriTEST三色试剂，使用Trucount绝对计数管。

（二）治疗药物 对20例入组患者均采用替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦联合治疗方案，在第12、24、48周定期对患者进行追踪随访，总结分析治疗前后CD4＋细胞计数、HIV RNA载量、HBV DNA载量、HBeAg血清学转换、肝肾功能等指标变化。

（三）统计学处理 采用SPSS13.0统计软件包建立数据库并进行统计分析。对计量资料采用¯x±s进行描述性分析，用t检验进行推论性分析。对计数资料用率、构成比进行描述性分析，用检验进行推论性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

20例入组患者中，男17例，女3例，平均年龄（35±3）岁；CD4＋细胞计数≤50个／μL10例，51～100个／μL 4例，101～200个／μL 4例，201～350个／μL2例，平均CD4＋细胞计数（81.15±4.26）个／μL；HIV RNA 载量102拷贝／mL 1例，103拷贝／mL2例，104拷贝／mL8例，105拷贝／mL3例，106拷贝／mL以上6例；HBV DNA载量103～104拷贝／mL 8例，105拷贝／mL 3例，106拷贝／mL 4例，107拷贝／mL2例，108拷贝／mL3例；HBeAg阳性7例；丙氨酸转氨酶正常13例，40～80 u／L4例，＞80 u／L3例；肾功能正常，肌酐平均（61.8±4.26）μmol／L，乳酸（1.26±0.34）μmol／L。对20例入组患者进行了1年的随访观察，至2012年10月，有15例继续坚持治疗，另外5例失访脱落（12周内），死亡4例，其中1例家中意外死亡，2例入组后2个月内合并耶氏肺孢菌肺炎治疗无效死亡，1例因乙肝肝功能衰竭死亡；1例因3级严重皮疹终止治疗。

二、治疗前后CD4＋细胞计数变化

入组患者治疗前平均CD4＋细胞计数（81.15±4.26）个／μL，治疗后第12、24、48周平均CD4＋细胞计数较治疗前均有不同程度升高，各时间点与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）；其中前12周CD4＋细胞计数增长速度最快，之后趋于平稳，见表1。

表1 治疗后不同时期CD4＋细胞计数情况（¯x±s，个／μL）Table 1 CD4＋ cell counts at different time points after treatment（mean±s，cells／μL）

三、治疗前后HIV RNA与HBV DNA载量变化

HIV RNA病毒载量治疗后第12、24、48周阴转率分别为20.00%、86.67%、100%；HBV DNA病毒载量治疗后第12、24、48周阴转率分别为86.67%、100%、100%。HIV RNA 随治疗时间延长其阴转率逐渐升高，而HBV DNA在治疗12周后即表现出较高的阴转率，见表2。

四、治疗前后HBeAg血清学转换

7例HBeAg阳性患者治疗12周后，2例出现血清学转换，转换率为28.57%，在第24、48周仍只有2例保持血清学转换。

五、治疗前后肝肾功能变化

治疗12周后，所有患者肝功能均正常，第24、48周未出现肝功能损伤；治疗12周后，10例患者出现血清肌酐轻度升高，但均在正常范围内，治疗24周，11例患者出现血清肌酐进一步升高，但仅有1例超出正常范围，为204μmol／L，第48周所有患者血清肌酐较第24周不同程度下降，且均在正常范围之内，平均下降值18.7μmol／L；血乳酸值治疗前后均保持正常。

表2 治疗后不同时期病毒载量变化［n（%）］Table 2 The viral status of serological tests at different times after treatment［n （%）］

讨 论

国内外研究发现，在HIV感染者中，HBV感染引起的肝脏损害是影响病情进展和死亡的重要因素。HIV可使乙肝慢性化率增高，而血清HBeAg转换和 HBsAg转阴率降低［4－5］。因此，HIV／HBV合并感染者肝纤维化进程加速，肝功能衰竭、肝硬化及肝癌的发生率相对更高；而HBV合并HIV感染可加速免疫系统严重损伤的发生，导致免疫重建困难加大，并且若未合理选择具有双重抗病毒活性的药物，在很大程度上会诱导HIV耐药株的出现以及抗病毒药物之间的交叉耐药，最终导致治疗失败。因此，选择合理抗病毒治疗方案是改善和提高HBV／HIV合并感染者预后的关键措施。

本研究对304例确诊的HIV／AIDS患者进行筛查发现，HBsAg阳性率占17.43%，是普通人群（HBsAg携带率约为7.18%）的2倍以上，提示艾滋病人群感染HBV的概率明显高于普通人群。Wang等［6］的研究进一步证实HIV与HBV合并感染存在相互影响。通过替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦联合方案治疗后，患者CD4＋细胞计数较治疗前明显升高，尤其在治疗前12周升高的更为显著，可能与抗病毒治疗后机体发生免疫重建有着密切关联，大量死亡的纯真CD4＋细胞在免疫重建中得到再生和修复。HIV RNA病毒载量下降相对缓慢，但随着治疗时间的延长，其阴转率逐渐升高，第24周阴转率达86.67%，第48周全部阴转，同时所有入组患者CD4＋细胞计数一直呈上升趋势，提示该方案对HIV病毒有较强的抑制作用，前期下降的缓慢可能与入组患者病毒载量的高低有一定关系。治疗12周后，HBV DNA的阴转率高达86.67%，第24周后全部阴转，且持续保持，提示该方案对HBV亦具有较强抑制作用，然而HBeAg血清学转换率较低，这可能与短期内免疫重建不完全有密切关系，在一定程度上也进一步证实HIV感染能影响乙肝患者的免疫应答，降低血清学转换，需延长观察期至96周，追踪血清学转换情况。在对肝肾功能、乳酸检测过程中，肝功能在治疗12周后均恢复正常。血清肌酐在治疗12、24周均有逐渐升高趋势，但仅有1例超出正常值，并且在治疗48周时未予特殊处理较前下降，均在正常范围内，血乳酸值治疗前后未出现异常变化，提示该治疗方案安全可行。

综上所述，使用替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦联合方案治疗HBV／HIV合并感染，能够同时降低两种病毒载量，实现HBeAg血清转换，提升CD4＋细胞计数，并且对肝肾功能没有较大损害，可作为临床上HBV／HIV合并感染治疗的优选方案。对于HBV／HIV合并感染抗病毒的长期应答率及耐药发生率等情况，有待大样本、长疗程进一步观察研究。

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［3］ Iser DM，Warner N，Revill PA，et al.Coinfection of hepatic cell lines with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus leads to an increase in intracellular hepatitis B surface antigen［J］.J Virol，2010，84（12）：5860－5867.

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