2013年欧洲泌尿科学会男性不育的遗传疾病指南介绍

王万荣 谭艳 谢胜 谢子平 王澍弘 欧阳海 康照鹏

对于精子数很低的男性通过体外受精（in vitro fertilisation，IVF）、卵泡浆内单精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI），无精症患者通过从附睾或睾丸提取精子等方法，有机会获得自己后代。男性不育患者的精子非整倍性、染色体结构异常和DNA损伤增加，有将遗传异常传给下一代的风险。目前临床上是以使用外周血标本来筛选基因组DNA为基础，然而精子染色体异常的筛选也是可行的。现将2013年欧洲泌尿科学会男性不育的遗传疾病指南介绍如下。

1 染色体异常

染色体异常可以是数目异常（如三体性）或结构异常（如倒位或易位）。来自11个出版物共计9 766例男性不育患者，染色体异常发生率是5.8%，其中性染色体异常占4.2%、常染色体异常占1.5%[1]。三组共计94 465例男性新生儿染色体异常发生率是0.38%，其中131例（0.14%）是性染色体异常，232例（0.25%）是常染色体异常[1]。当睾丸功能不全更严重时，染色体异常发生率增加。精子数<5×106/mL者染色体异常（主要是常染色体结构异常）发生率是一般人群的10倍[2]。NOA患者染色体异常风险最高[3]。无精症、少精症（<10×106/mL）要做核型分析[2-4]。如果有反复自然流产、畸形和精神发育迟滞的家族史时，不管精子密度如何，均要做核型分析。

1.1 性染色体异常（klinefelter综合征及其变异） 克氏综合征是最常见的性染色体异常[1，5]。成年男性克氏综合征患者睾丸小而硬，缺乏生殖细胞。表型可从正常男性到雄激素缺乏所致的毛发分布女性化、体毛减少以及骨骺闭合延迟所致的长臂、长腿等特征。克氏综合征患者Leydig细胞功能常常受损。FSH水平升高。尽管睾酮水平低，性欲却常常正常。但随着患者年龄增加，可能需要雄激素替代治疗。有的Klinefelter嵌合体（46，XY/47，XXY）患者可有生殖细胞及精子。克氏综合征患者子代胚胎性染色体异常及常染色体异常明显增加，要考虑植入前遗传诊断（preimplantation genetic diagnosis，PDG）或羊水诊断分析。

1.2 常染色体异常 最常见的常染色体核型异常是robertson易位、相互易位、臂内倒位和标记染色体。易位患者进行IVF/ICSI，要进行PGD或羊水诊断。不要植入已知的不平衡易位胚胎。

1.3 精子染色体异常 使用多色的荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）能检测精子染色体正常核型及异常。精子非整倍性，特别是性染色体非整倍性，和精子发生严重受损以及易位相关[6-7]。精子FISH分析仍是一种研究性检查。

2 遗传缺陷（Genetic defects）

2.1 X连锁的遗传疾病和男性不育 男性可有X连锁隐性遗传疾病，可将其传递给女儿。

2.2 卡尔曼综合征（Kallmann 综合征） 不育患者中最常见的x连锁疾病是卡尔曼综合征，该病为Xp22.3上的KALIG-1基因突变[8]。几个新鉴定的常染色体基因突变也能产生卡尔曼综合征。卡尔曼综合征患者有低促性腺激素性性腺功能减退和嗅觉丧失症，但也有其他的临床特征，包括面部不对称、腭裂、色盲、耳聋、睾丸下降不全和单侧肾发育不良。激素治疗相对容易诱导精子发生[9]。大多数病例用促性腺素治疗能自然怀孕，甚至是相对低精子数患者。

2.3 轻度雄激素抵抗综合征 位于X染色体长臂的AR基因突变可导致轻至完全雄激素不敏感[10]。完全雄激素抵抗综合征（complete androgen insensitivity syndrome）表型特征是女性外生殖器和阴毛缺乏（Morris 综合征）。部分雄激素抵抗综合征，可明显有几个不同表型，表型有从主要女性表型如性器官不明（ambiguous genitalia）到主要男性表型如小阴茎、会阴型尿道下裂和隐睾症。后者表型也被称作Reifenstein综合征。轻度雄激素抵抗综合征患者以男性不育为首发症状，甚至是唯一症状。受累个体使用目前技术尚不能有自己的亲生子女。

2.4 其他X染色体疾病 最近两个独立研究显示与具有正常精子男性对照组相比，精子发生障碍男性的X染色体有明显较高缺失负荷[11-12]。

3 Y染色体和男性不育

1976年首次证明了Y染色体长臂缺失和无精症二者之间的相关性[13]。已经确定AZFa、AZFb和AZFc三个非重迭区域有微缺失。随着对Y染色体Yq11精确结构的了解，认识到AZFb和AZFc区域是重叠的，并且没有AZFd区域。

3.1 Y染色体微缺失的临床意义 精子正常男性没有发现缺失，在Y缺失和精子发生障碍之间提供了明确的因果联系。无精症中Y缺失频率最高（8～12%），其次是少精症（3～7%）。精子密度>5×106/mL时，缺失极其罕见（大约 0.7%）。AZFc 缺失最常见（65～70%），其次是AZFb、AZFb+c或AZFa+b+c区域（25～30%）。AZFa区域缺失少见（5%）。AZFa区域完全缺失和严重睾丸表型（唯支持细胞综合征）相关，而AZFb区域完全缺失和精子发生停滞相关。AZFc区域完全缺失可导致从无精症到少精症的可变表型。Y缺失分析对睾丸精子抽吸有诊断和预后价值。如果发现AZFa或AZFb完全缺失，不必做显微睾丸取精。

3.1.1 微缺失检测 AZF缺失筛选指征以精子数为基础，包括无精症和严重少精症（<5×106/mL）。FSH正常的梗阻性无精症（OA）患者做ICSI不必进行微缺失检测。

3.1.2 AZF缺失的遗传咨询 受孕后Y缺失必定遗传给男性后代。大多数病例，父子有同样微缺失，但偶尔儿子有较多的微缺失。当存在Y染色体微缺失时做ICSI，必须长期随访任何男性后代的生育力状态，在年轻时可考虑精子冷冻保存。

3.1.3 Y染色体gr/gr缺失 AZFc区域的gr/gr缺失是Yq缺失的新类型。gr/gr缺失造成AZFc 区域基因含量缺失一半。白种人中gr/gr缺失者有近8倍高风险发展成少精症。大约4%少精症患者有gr/gr缺失。四个meta-分析表明gr/gr缺失是精子生成受损的明显风险因素[14]。常规gr/gr筛选仍旧有争议。在下一代，AZFc部分缺失（gr/gr、b2/b3）可诱发AZFc完全缺失。gr/gr缺失预后意义以及gr/gr缺失可能发展成睾丸生殖细胞肿瘤需要进一步的证据。

3.2 表型严重异常的常染色体缺陷和不育 和不育相关的少见遗传疾病及其他可变表型，见表1。

4 囊性纤维化突变和男性不育

表1 和不育相关的少见遗传疾病及其他可变表型

囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF）是致死性常染色体隐性遗传疾病。CF是白种人最常见的遗传疾病；4%是在7p染色体上CF跨膜传导调节蛋白（CF transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变患者。CFTR编码一个起离子通道作用的膜蛋白，影响射精管、精囊、输精管和附睾远端三分之二的形成。

先天性双侧输精管缺如（Congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD）和CFTR基因突变有关。CBAVD患者常有轻度CF临床红斑（如有胸部感染病史）。输精管缺如容易漏诊，对所有无精症患者都要进行仔细检查，以排除CBAVD；尤其是那些精液体积<1.5 mL、pH小于7.0患者。CFTR数据库大约有1500个突变。几乎所有CBAVD都有突变。因为许多突变在特殊人群有很低的发生率，所以检测所有已知突变并不实际。在特殊群体中进行常规检测时常常检测最常见的突变。

当男性确诊为CBAVD，检测夫妇双方的CF突变很重要。如果女方携带有CFTR突变，夫妇一定要考虑是否使用夫精进行ICSI，因为婴儿有CF或CBAVD的风险是50%。如果女方无目前所知道的突变，子代携带未知突变的风险大约是0.4%。

5 单侧或双侧输精管缺如/异常和肾脏异常

单侧输精管缺如常和同侧肾脏缺如相关，这类患者无CFTR突变筛选指征。单侧输精管缺如伴肾脏正常者为CFTR突变筛选指征。单侧输精管缺如患者常常有生育力。单侧或双侧输精管缺如患者要做腹部超声，异常发现可从单侧输精管缺如伴同侧肾脏缺如，到双侧输精管异常、肾异常，例如盆腔肾。

6 未知遗传疾病

通过ICSI出生的婴儿新形成性染色体异常症的风险较高，与自然受孕相比，大约增加3倍，ICSI婴儿可遗传父方染色体结构异常。辅助生殖技术治疗和心血管、肌肉骨骼、泌尿生殖、胃肠道缺陷以及脑瘫风险增加相关[15]。

7 精子DNA碎片

少精症患者精子DNA损伤增加。DNA损伤增加和自然受孕机会减少以及早期流产相关[16-17]。精索静脉曲张结扎后DNA损伤可能改善。

8 遗传咨询和ICSI

当夫妇都有携带缺陷（例如CFTR突变），孩子有一直到50%的机会临床发病。为携带缺陷的夫妇进行生育是不道德的，因此，携带缺陷夫妇需要考虑胚胎植入前诊断以及仅使用正常胚胎。

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