Klotho与FGF信号通路关系的研究进展

管 旭，赵景宏

Klotho基因是Kuro-o等［1］于1997年研究自发性高血压时发现的一个与人类衰老密切相关的基因，它在小鼠体内的突变表达可引起寿命缩短及一系列类似人类衰老的表现，如骨质疏松、动脉硬化、皮肤萎缩等。相反，过表达Klotho的转基因小鼠则表现为寿命延长［2］，说明它有抗衰老的特性，因此Klotho基因也被称为抗衰老基因。近来关于Klotho与成纤维细胞生长因子(FGF)相互作用研究较多，本文就它们之间的关系做一综述。

1 Klotho基因与蛋白

1.1 Klotho基因及蛋白生物学特性 人和小鼠的Klotho基因定位于染色体13q12区域，具有高度保守序列。Klotho基因全长约50 kb，由5个外显子和4个内含子组成。在外显子3区，存在一个选择性的剪切位点，因此可编码生成跨膜型和分泌型2种蛋白产物。跨膜型Klotho蛋白是一个1014个氨基酸组成的约135 kD的Ⅰ型单次跨膜蛋白，由2个弱同源性的结构域KL1和KL2组成的胞外区、单跨膜区和短胞内区。分泌型的Klotho蛋白由550个氨基酸组成，仅有KL1结构域，无KL2、跨膜区及胞内区。Klotho蛋白表达在特定的组织和器官。人的Klotho蛋白主要表达在肾脏的远曲小管，在胎盘、前列腺和小肠中也有表达;小鼠Klotho蛋白主要高表达在肾脏的远曲小管和脑脉络膜上，低表达在垂体、胎盘、睾丸、卵巢等器官。此外，还存在一种Klotho相关蛋白，它与Klotho蛋白有约40%的氨基酸序列一致，即β-Klotho蛋白，它主要表达在肝脏和白色脂肪组织［3］。

1.2 Klotho蛋白的功能

1.2.1 跨膜型Klotho蛋白和β-Klotho蛋白:跨膜Klotho蛋白主要作为FGF23的协同受体，通过激活FGF23信号通路，进一步调控钙磷代谢等;同样，β-Klotho蛋白主要作为FGF15/19和FGF21的协同受体，通过激活相关通路从而调控糖代谢及脂肪代谢等生物学过程。

1.2.2 分泌型Klotho蛋白

1.2.2.1 抑制insulin/IGF通路:Klotho缺陷小鼠表现为低血糖及胰岛素高敏感性，而Klotho过表达小鼠则呈现胰岛素和胰岛素生长因子1(IGF-1)抵抗［2］，说明 Klotho可抑制 insulin/IGF1信号通路，这可能与其改变胰岛素受体和IGF1受体的葡聚糖及移除细胞表面唾液酸有关［4］。Klotho抑制insulin/IGF1信号可能与其抗衰老特性相关，大量基因学证据提示Insulin/IGF1信号通路的适度抑制是生命体抑制衰老的一种进化保守机制。动物实验发现胰岛素受体、胰岛素受体底物(insulin receptor substrates，IRS)及PI3K编码基因突变可引起果蝇等寿命延长，而且缺乏IGF-1受体、IRS-1及IRS-2的小鼠寿命也有所增加。人类研究也发现许多长寿老人存在IGF-1抵抗、IGF-1受体基因失能突变。因此，分泌型Klotho抑制insulin/IGF1信号通路是其抗衰老的机制之一。

1.2.2.2 抑制氧化应激:机体代谢产生的活性氧类物质(ROS)是造成细胞损伤的重要原因，该损伤被称为氧化应激，它可引起DNA、蛋白等生物大分子损伤，从而引起细胞功能衰退，造成衰老。转录因子Forhead box O(FOXO)可通过上调过氧化氢酶和超氧化物歧化酶2(SOD2)等抗氧化物酶的基因表达，从而清除对人体有害的氧自由基，降低氧化应激［5］。Klotho过表达小鼠体内 SOD2表达水平升高，磷酸化FOXOs表达降低，且DNA氧化应激损伤标志物8-OHdG水平降低。此外，Klotho过表达转基因小鼠在给予亚致死剂量的百草枯处理后，生存时间明显较野生型长，提示Klotho过表达可诱导氧化应激的抵抗。体外实验研究与体内结果一致［6］。这说明Klotho可通过抑制insulin/IGF1通路上调FOXOS的表达，从而抑制氧化应激，抑制衰老。

1.2.2.3 增加一氧化氮(NO)产物:NO在血管调节方面发挥重要作用。Klotho缺陷小鼠体内大动脉和小动脉对乙酰胆碱引起的血管舒张反应减弱，说明Klotho缺陷可造成血管内皮细胞NO合成减少。同样，Klotho缺陷小鼠血管生成受损，而血管生成则依赖于内皮来源的NO［7］。Klotho对NO合成的调节机制仍需进一步研究。

1.2.2.4 抑制wnt通路:尽管wnt通路对于干细胞增殖和生存必不可少，然而wnt通路持续激活可造成干细胞快速衰竭。最近研究报道分泌型Klotho蛋白可结合wnt信号通路配体，从而抑制其激活wnt通路［8］。同时，Klotho缺陷小鼠皮肤内表皮干细胞数量减少，且呈现高wnt信号活性，说明Klotho缺乏可导致wnt通路持续激活，造成干细胞老化，干细胞功能失调可限制组织再生并影响衰老过程，因此Klotho抑制wnt通路也是其抑制衰老的机制之一。

1.2.2.5 影响肿瘤发生发展:Klotho在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。近年来研究证明，Klotho可通过抑制insulin/IGF1信号抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭［9］。Chen 等［10］也发现 Klotho 可通过抑制insulin/IGF1信号来抑制肺癌细胞增殖，并可通过调节凋亡相关基因bax/bcl-2促进其凋亡。然而，有研究发现分泌型Klotho蛋白的高表达与卵巢癌的高患病风险及死亡呈正相关，且与IGF1及胰岛素样生长因子结合蛋白3呈正相关。因此，Klotho抑制insulin/IGF1信号对肿瘤发生发展是促进还是抑制，其关系仍需进一步探讨。

2 FGF家族

2.1 FGF生物学特性 哺乳动物体内共有18种FGF。这18种FGF又分为6个亚家族［11］，即FGF1亚家族(FGF1和FGF2)，FGF4亚家族(FGF4，FGF5和 FGF6)，FGF7 亚家族(FGF3，FGF7，FGF10 和FGF12)，FGF8 亚家族(FGF8，FGF17，FGF18)，FGF9亚家族 (FGF9，FGF16，FGF20)，FGF19 亚家族(FGF19，FGF21，FGF23)。前5个亚家族主要通过旁分泌形式调节胚胎发育过程中组织发生和器官形成，而FGF19亚家族则通过内分泌的形式调节它们的靶器官，从而调节体内胆汁酸、胆固醇、葡萄糖、VD和磷酸盐平衡，因此FGF19亚家族又称为内分泌型FGF。

FGFs均包含由120～130个氨基酸组成的同源核心区域(12个逆平行β链组成)，其N端和C端基本序列不同导致其生理学功能不同。FGF核心区域中肝素硫酸氨基葡聚糖(heparan sulphate glycosaminoglycan，HSGAG)结合位点(HBS)由 β1-β2袢、部分β10和β12组成。旁分泌型 FGF的 HBS元件形成一个连续的阳性电荷表面，而内分泌型FGF则正好相反，从空间上降低了其与HSGAG结合能力，从而形成其内分泌特性［12］。

FGF家族成员主要通过结合细胞表面的FGF受体(FGFR)发挥作用。FGFRs为受体酪氨酸激酶，由4个基因编码形成FGFR1-FGFR4。FGFR由3个胞外免疫球蛋白结构域(D1-D3)、一个单次跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域组成。与FGFs和HSGAG结合后，FGFRs发生二聚化，胞激活胞内磷脂酶C(PLC，又称为FRS1)和FGFR底物2(FRS2)两种底物。其中，PLC磷酸化及激活主要依赖于其SH2结构域与FGFR C端结合，而FRS2则与FGFR近膜端磷酸化相关。FRS2磷酸化可进一步激活Ras-MAPK和PI3k-Akt通路。

FGFs和FGFR基本序列的不同及其表达模式决定了其结合特异性。FGFRs选择性剪接异构体具有组织特异性，b异构体主要在上皮组织表达，而c异构体主要在间质组织表达。正常情况下，上皮或间质产生的FGFs一般激活其相反组织的配体，即上皮产生的FGFs激活FGFRc，而间质产生的FGFs激活FGFRb。

2.2 FGF的功能

2.2.1 FGF1亚家族:Fgf1-/-和Fgf2-/-小鼠均可存活和繁殖，因此两者的生物学功能不是很清楚。然而，给予大鼠注射FGF1和FGF2可降低血压，并能恢复自发性高血压大鼠体内NO合成酶活性，而FGF2缺陷小鼠由于平滑肌收缩能力下降引起低血压，这说明FGF1和FGF2可调节大鼠血压［13］。

2.2.2 FGF4亚家族:FGF4在发育过程中作用广泛，包括心脏瓣膜形成及四肢发育。FGF4敲除小鼠胚胎出现植入后致死现象，说明FGF4在滋养层发育中作用重要。FGF5可负调节毛囊生长周期。FGF6主要调节肌形成，FGF6敲除小鼠肌肉再生缺陷，损伤后可明显增加纤维化。

2.2.3 FGF7亚家族:FGF7特异表达在间充质细胞，是公认的角质细胞生长因子。FGF7缺陷小鼠可存活繁殖，仅有少量异常表现，如毛发褪色、肾单元减少等。皮肤损伤及膀胱肾脏损伤后FGF7水平明显增加。Reinhard等［14］发现FGF3突变可导致其余FGFR2结合失常，从而引起内耳发育不全、小耳畸形和小牙症，这说明FGF3与内耳、外耳及牙齿发育相关。FGF10是发育过程中多器官形成的关键调节因子，Eli等［15］发现FGF10敲除鼠可表现为肺脏、四肢发育不全及盲结肠闭锁，因而无法存活。FGF12可能与肝脏再生相关。

2.2.4 FGF8亚家族:FGF8与脑、四肢、耳、眼发育有关;FGF17与前脑形成有关;FGF18与成骨有关。FGF8缺陷小鼠可出现原胚发育不全，FGF17缺陷小鼠表现为大脑和小脑发育异常，而FGF18缺陷小鼠成骨标记物表达下降及长骨骨化延迟。

2.2.5 FGF9亚家族:FGF9敲除小鼠表现为雄性向雌性性别转换和肺发育不全，从而导致出生后短期内死亡。更重要的是，FGF9亚家族可介导EMT信号，这与介导MET的FGF7亚家族功能正好相反。FGF16敲除小鼠表现明显的心脏缺损，提示其与心脏发育关系密切。

2.2.6 FGF19亚家族:FGF19亚家族又称为内分泌型FGF，其作用主要依赖于Klotho。FGF15/19由小肠分泌抑制肝脏胆汁酸合成;FGF21由肝脏分泌作用于脂肪组织促进脂肪分解;FGF23由骨分泌作用于肾脏和甲状旁腺调节钙磷代谢，抑制VD合成。

3 Klotho与FGF的关系

一般情况下，FGFs需要与胞外基质中的硫酸乙酰肝素葡聚糖结合才能激活相应FGFR。FGF结合FGFR/硫酸乙酰肝素复合体引起受体二聚化和自磷酸化，从而激活下游通路，如FGF受体底物2α(FGF receptor substrate 2α，FRS2α)，胞外信号调节激酶(excellular signal regulation kinase，ERK1/2)等。与旁分泌型FGFs不同，内分泌型FGFs与硫酸乙酰肝素结合较弱，这使得它们可以脱离分泌细胞，从而进入血液循环［16］。然而，这种脱离也导致内分泌型的FGFs单独与FGFR结合亲和力下降，为了补偿硫酸乙酰肝素的作用，它们需要Klotho蛋白家族与FGFR形成复合体，从而提高FGF-FGFR亲和力［17］。

目前为止，已经确定了3种Klotho家族蛋白可作为FGF家族的协同受体，即α-Klotho(即Klotho)，β-Klotho和乳糖酶样蛋白。这3种蛋白均为单次跨膜蛋白，与FGFRs一起选择性地结合3种内分泌型FGF。其中，α-Klotho为 FGF23的协同受体，β-Klotho则为FGF19、FGF21的协同受体，而乳糖酶样蛋白同样为FGF19的协同受体［18］。

3.1 Klotho与FGF23 FGF23基因最早是在常染色体显性遗传低磷佝偻病(ADHR)患者体内发现。ADHR体内存在FGF23基因错义突变，从而导致血清FGF23水平上升，造成患者体内磷酸盐丢失和骨化缺陷。

FGF23是一种骨来源的激素样细胞因子。研究发现FGF23可通过与受体FGFR结合作用于肾小管，降低NaPi-2a及NaPi-2a协同转运蛋白的活性，从而减少肾脏磷酸盐重吸收并促进肾脏磷酸盐排泄，从而负性调节磷酸盐平衡。同样，FGF23可通过抑制维生素D(VD)活化酶1α羟化酶的表达，从而降低活性 VD 1，25(OH)2-VD3的合成。此外，FGF23还可诱导24-羟化酶产生，后者可降解活性VD。由于活性VD可增强小肠磷吸收，FGF23通过降低活性VD也可影响血磷水平。

此外，FGF23与其他调节钙磷代谢的激素之间存在相互作用。1，25(OH)2-VD3可通过与FGF23启动子上VD反应元件结合激活FGF23的转录，而FGF23的增加则抑制1，25(OH)2-VD3。FGF23可抑制PTH合成，而PTH则可能通过作用于成骨细胞促进FGF23分泌。然而，Yuan等［19］发现 FGF23并不是PTH发挥作用必需的信号。因此，FGF23与其它激素的相互作用仍需更多的研究证实。尽管FGF23可与多个 FGFR结合，但是其亲和力较低(Kd=200-700nM)，不足以激活FGFR发挥其生理作用，因此需要协同受体增强亲和力。研究发现，Klotho缺陷大鼠与FGF23基因敲除大鼠具有相同表型(如高磷血症、高 VD 血症)［20］，说明 Klotho是FGF23受体的协同受体。现已证实，Klotho/FGFR复合体较独立的FGFR对FGF23具有更高的亲和力，FGF23通过与Klotho/FGFR复合体结合发挥效应。Klotho表达的组织特异性决定了FGF23的靶向性，如肾远曲小管、脑脉络膜等。

以肾脏为例，Klotho主要在远曲小管表达，而磷吸收及VD合成主要在近曲小管进行，FGF23能够在不表达Klotho的近曲小管激活FGFR，可能是膜型Klotho蛋白被剪切成分泌型Klotho蛋白发挥作用。因此，Klotho与FGF23结合后如何发挥作用仍需进一步证实。

3.2 Klotho与 FGF15/19 FGF15/19可结合 α-Klotho或β-Klotho两种协同受体发挥作用。然而FGF15/19与α-Klotho结合后的生物学效应尚不清楚。研究表明，在β-Klotho存在的情况下，FGF15/19主要通过激活FGFR4，从而发挥生物学作用。

FGF19首先在胎儿大脑中发现，尽管它与鼠类同源物FGF15仅有50%左右的氨基酸一致性，它们却有相同的表达谱，研究表明，FGF15/19在成体中枢神经系统无表达［21］，FGF15主要表达在肝脏，而FGF19则表达在肝脏和胆囊［22］。FGF15在胎鼠中枢神经发育中发挥重要作用，FGF15敲除胎鼠表现为神经前体细胞增殖受抑制而分化增强［23］，因此FGF15可抑制胎儿神经前体增殖并促进其分化。

FGF15/19在成体内主要作用是调节胆汁酸平衡，而胆汁酸对饮食中脂类增溶相关。体内调节胆汁酸平衡的主要转录调节子是FXR(farnesoid X receptor)，而在肝脏中 FXR调节的基因主要为CYP7A1(cholesterol 7α-hydroxylase)，它编码经典胆汁酸生物合成途径中的限速酶－胆固醇7α羟化酶。FXR抑制CYP7A1有两种机制，一种是通过诱导一种孤儿核受体SHP结合CYP7A1启动子从而抑制其转录;另一种通过诱导FGF15/19，而后者也可抑制 CYP7A1。研究表明，FGF15/19通过结合FGFR4/β-Klotho抑制CYP7A1。FGF15基因敲除小鼠、FGFR4敲除鼠及β-Klotho基因敲除鼠都表现为胆汁酸合成及CYP7A1表达增加，说明小肠分泌的FGF15/19可转运至肝脏，与FGFR4/β-Klotho受体复合物结合抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达［24］。更重要的是，SHP敲除小鼠中FGF15/19抑制CYP7A1的能力丧失［25］，提示 SHP和 FGF15/19通路的融合作用。

3.3 Klotho与FGF21 FGF21首先发现在成年小鼠肝脏中大量表达，其功能为诱导脂肪细胞葡萄糖运载体1产生，促进葡萄糖摄取。之后大量研究发现，FGF21可降低血糖、血脂及胰岛素水平，并降低LDL增加HDL水平，说明其与体内代谢密切相关。在胰岛素抵抗小鼠中给予FGF21可增加其血糖水平、葡萄糖耐受和胰岛素敏感性，这说明FGF21还可增加机体胰岛素敏感性。

Suzuki等［26］发现FGF21主要通过结合FGFRsβ-Klotho受体复合物发挥作用，其中 FGFRs包括FGFR1c，FGFR2c和FGFR3c。其中β-Klotho主要表达在肝脏、白色脂肪组织(WAT)及褐色脂肪组织(BAT)，因此FGF21通过刺激这些组织中ERK1/2磷酸化调控基因表达。

研究表明，FGF21可通过调节GLUT-1和提高IRS-1水平增加脂肪细胞的葡萄糖摄取降低血糖，还可降低胞内甘油三酯的水平;在肝脏细胞，FGF21主要通过促进糖异生和调节胆固醇调节糖脂代谢。有关FGF21如何调控转录仍不是很清楚，研究发现它可降低肝脏内脂类生成转录因子固醇调节元件结合蛋白1的水平，诱导肝脏和WAT中代谢共刺激蛋白 PGC-1α 的水平［27］。此外，β-Klotho在胰腺中也有表达。在大鼠胰岛中，FGF21治疗可刺激ERK1/2和Akt信号增加胰岛素mRNA和蛋白水平，并可增加胰岛数量和胰岛素水平维持。β-Klotho在下丘脑中也有表达，给予注射 FGF21两周后，发现FGF21可增加下丘脑中促进食欲的激素神经肽Y的表达并降低食欲的激素pro-opiomelanocortin的表达。进一步研究发现FGF21可通过血脑屏障增加饮食诱导肥胖大鼠食物摄取、能量消耗及胰岛素敏感性［28］。

4 展望

FGF19亚家族可通过结合不同的Klotho蛋白提高其与FGFR的亲和力，通过激活FGFR调控相关基因表达，调控钙磷代谢、糖脂代谢、胆汁酸合成等一系列生物学过程，通路中任何成员异常均可引起相应的疾病发生，如 ADHR、TIO(tumor-induced osteomalacia)等。因此通过了解FGF和Klotho的关系，可进一步了解这些疾病的发病机制，并通过调节FGF或Klotho的水平治疗这些疾病。此外，关于Klotho和FGF关系研究中仍然存在一些问题和矛盾，如Klotho的作用方式、FGFR激活后具体调控机制等，这些都需要更多的研究证实。

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