PTEN基因功能及其调控研究进展

刘 丹，徐建洪，焦泽龙，李恒进

PTEN基因功能及其调控研究进展

刘 丹，徐建洪，焦泽龙，李恒进

肿瘤;肿瘤抑制蛋白质类;PTEN磷酸水解酶

肿瘤的发生是一种复杂的生物学过程，癌基因激活和抑癌基因失活是肿瘤发生发展的基础。1997年不同的研究小组分别用不同的方法发现了抑癌基因PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten)［1-2］，该基因是继 p53 基因后，另一种与多种系统肿瘤的发生有密切关系的基因［3-5］，被认为是未来基因治疗的潜在途径，自发现以来一直是国内外研究的热点。近年来研究发现，PTEN基因的功能不仅局限于抑癌作用;针对该基因及蛋白的基因型和非基因型调控研究，亦有更深入的发现。本文现对PTEN基因功能及其调控的研究进展作一综述。

1 PTEN的结构

早期研究中，已成功将PTEN基因定位于人染色体的 10q23．3［2］，该基因全长 200 kb，主要由 9 个外显子和8个内含子组成，是一种具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN基因结构中包括一个氨基酸磷酸酶区域、一个与脂质结合的C2区域和一个羧基端区域。其氨基端是含有多个CGG重复序列的非编码区，为甲基化提供了基础，PTEN的高甲基化使基因处于静止状态，导致PTEN转录水平较低和PTEN蛋白减少甚至缺失。非编码区后是开放阅读框，由1209个核苷酸组成，编码403个氨基酸的蛋白质。PTEN基因的第5外显子十分重要，编码的122-132位氨基酸包含酪氨酸磷酸酶(PTP)区，该序列内有双特异磷酸酶(dual specificity phosphatase，DSPs)催化区的序列，是PTEN蛋白磷酸酶核心基序［2］。此区中保守的半胱氨酸残基区C129若发生突变，PTEN磷酸酶活性则消失，从而使PTEN失去抑制肿瘤细胞生长的能力。C2区具结合膜磷脂作用，基本残基的突变下调PTEN的膜亲和力和抑制肿瘤细胞生长。C末端尾区含有PDZ(PSD95/DLg/ZOL homology)结构域和CK2磷酸化位点，在调节PTEN稳定性和酶活性方面非常重要，PDZ区突变导致第8或9外显子编码的蛋白成熟前剪切、破坏或去除PDZ区，可逆转抑癌基因表型，影响突变体的稳定性和磷酸酶活性，并引起分子构象改变是PTEN灭活机制之一。

2 PTEN的功能

PTEN基因已经是公认的肿瘤抑制基因，是人体肿瘤中最常发生突变的基因之一，发生种系突变可导致产生肿瘤易感综合征［6-7］。

PTEN具有磷酸酶活性，可通过使FAK(focal adhesion kinase)去磷酸化，下调FAK和p130酪氨酸磷酸化水平，通过抑制FAK活性，降低整合素介导的细胞扩散和局部黏附的形成，从而阻止细胞的迁移，抑制肿瘤的侵袭转移。此外，PTEN能够抑制MAPK途径上游中的ERK、RAS的活化及Shc的磷酸化［8］，从而对 MAPK/ERK信号途径起负调节作用，其还能抑制MAPK激酶的磷酸化，阻滞细胞周期于G1期，抑制肿瘤细胞生长。PTEN除具有蛋白磷酸酶活性外，还具有脂质磷酸酶活性，其抑癌作用主要通过脂质磷酸酶活性使细胞内第二信使3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP 2)和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)去磷酸化，负调控PI3K/PKB/AKT信号转导途径，诱导Caspase-9及P27等蛋白活性，抑制周期素依赖性激酶(CDK)活性从而使细胞周期停滞在 G1期，介导细胞凋亡，发挥抑癌作用［9-10］。PTEN还可以通过调节PI3K/Akt/mTOR信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢的过程。PTEN可以负性调节该通路下游效应分子P-S6R，从而抑制核糖体蛋白和翻译调节蛋白的合成，实现对蛋白合成的调节，控制细胞的生长和大小，支持细胞的生长和存活［11-12］。

PTEN参与许多与肿瘤生成有关的细胞过程，包括细胞增殖和存活的调节、细胞迁移和入侵、基因组稳定性、在响应DNA损伤时细胞周期关卡的诱导以及干细胞自我更新［13］。PTEN基因的缺失和变异可导致其抑癌功能丧失，其失活方式有突变、缺失和甲基化等，以突变为主。PTEN基因突变最常发生于外显子3、5和8，且常发生于染色体10q杂合子缺失的肿瘤，包括错义突变、无义突变和移码突变等类型。PTEN基因体细胞突变在多种肿瘤如恶性神经胶质细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、胃癌中得到证实，这些均表明PTEN基因失活与肿瘤发生发展有密切关系。PTEN蛋白水平的高低还与患者的病理分级及预后有关［14］，其表达量随着组织细胞的类型、肿瘤的发展阶段、细胞所处周期、状态的不同而改变。PTEN蛋白水平越低，肿瘤恶性程度越高，患者预后越差。

最新的研究表明，除了肿瘤抑制作用，PTEN在代谢和老化方面亦起作用［15］。Ptentg小鼠模型中，PTEN过表达可导致活动过多伴体重减轻，其机制可能是PTEN表现型会拮抗主要的合成代谢途径，如胰岛素活化PI3K/AKT途径［16-17］。与之相似，携带PTEN种系突变的人体研究结果提示，PTEN活性降低与肥胖密切相关［18］。除此之外，PTEN可能会对寿命产生影响，无论是雌性还是雄性的Ptentg小鼠，均表现出相对较长的最大寿命和中位寿命［16］。

3 PTEN的调控

一些内源性或外源性活性因子，可通过多个层面、多种途径，参与对PTEN的调节［19］。

3.1 PTEN的表达调控 PTEN转录和转录后的调控结果，直接决定着PTEN蛋白表达水平的高低，目前许多蛋白相继被发现对PTEN转录的调控发挥作用［19］。这些蛋白通过不同的信号通路来上调或下调PTEN的转录从而发挥其相应的生物学效应。如通过Ras/Raf/MEK/ERK途径来抑制PTEN转录［20］。

3.1.1 PTEN表达上调:研究表明早期生长调节转录因子1(EGR1)、过氧化物酶体增殖体活化受体γ(peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ)和p53都可以直接与PTEN基因的启动子部位结合，并诱导转录活化。EGR1是一种核内含磷蛋白，属于神经生长因子的一种，可绑定与PTEN的5'非翻译区，直接上调PTEN的转录水平，在辐射引起的PTEN表达上调中扮演重要角色。Moorehead等［21］证实大鼠乳腺局部注射胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)后，通过 EGR1上调 PTEN 的表达［22］，EGR1表达缺失则可抑制PTEN的表达。PPARγ也能够调节PTEN的转录，PTEN启动子上游10 kb处有2个PPARγ结合位点，被PPARγ激动剂罗格列酮激活的PPARγ可通过该位点结合PTEN，呈剂量依赖性的使体外培养的巨噬细胞内的PTEN mRNA和蛋白表达增高，增加 PTEN 的活性［23］。Lee等［24］研究表明PPARγ通过其选择性配体罗格列酮而激活使PPARγ结合到 PTEN启动子的 2个结合位点(PPRE1和PPRE2)，结果在正常和癌细胞的PTEN被上调。

3.1.2 PTEN表达下调:miRNA广泛存在于真核生物体内，并在进化中保守，参与动植物生长发育、细胞分化、细胞增殖与凋亡、激素分泌等各种过程，并广泛参与肿瘤的发病机制［25］。研究证明，miRNA与多种肿瘤的发生存在着密切关系，miRNA既可作为抑癌基因下调原癌基因的活性，也可作为癌基因下调抑癌基因的活性。动物体内miRNA主要通过与靶基因3'端非翻译区(3'-UTR)不完全配对，抑制靶基因mRNA翻译，参与细胞发育、增殖、分化、凋亡、代谢等生物学过程，与肿瘤的发生密切相关。研究表明，miRNA家族通过影响抑癌基因PTEN的表达来影响细胞凋亡［26-28］。miRNA通过与靶基因PTEN mRNA的3'UTR区的结合，对其进行转录后的抑制性调控。miRNA和mRNA为非特异性结合，一个miRNA可以和多个靶向基因结合，一个靶向基因也可以接受多个miRNA的调控。试验证明，miRNA-21的靶向基因包括PTEN，在PC3细胞中转染miRNA-21抑制剂成功抑制miRNAme-21表达后，PTEN蛋白表达量显著增高，miRNA-21在转录后水平通过影响蛋白翻译作用于PTEN基因的表达［29］。过表达miRNA-130a同样可以下调PTEN的mRNA和蛋白表达水平［30］。

在NOTCH信号通路研究中发现，HES1(hairy/enhancer of split 1)可以和PTEN启动子结合，从而抑制 PTEN 的表达［31］。有报道表明，NOTCH1对PTEN的调控是双向的，其还可通过C-重复序列结合因子 1(C-repeat binding factor 1，CBF-1)和MYC［32-33］来激活PTEN的转录。而核因子 κB(NF-κB)则通过螯合转录共激活物 CBP/p300来下调PTEN 表达［20］。

3.1.3 p53与PTEN表达:PTEN和p53同为抑癌基因，均参与肿瘤的发生、发展。在人类50%以上的肿瘤中均发现了p53基因突变，p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用。近来研究表明，PTEN和p53之间存在密切联系，二者在功能上相互关联。在胃癌患者中，p53基因正常的患者中 PTEN杂合缺失(LOH)比例为11.1%，而在p53基因突变的患者中PTEN杂合缺失比例达46．2%［34］。晚期肿瘤患者中，突变型p53比野生型p53肿瘤中发现PTEN缺失的频率更高［35］。刘鹏等［36］发现，PTEN 和 p53 在胆管癌中表达具有相关性，PTEN表达下降，而p53表达升高，p53的突变下调PTEN的表达。提示PTEN与p53在肿瘤发生发展过程中存在关联。试验证实，p53是PTEN转录的激活子，它直接结合在PTEN上游序列，诱导PTEN mRNA水平升高，促进PTEN的表达［37］。在胰腺癌SW1990细胞转染野生型 p53质粒后，PTEN mRNA表达明显升高［38］，而p53基因被敲除后，磷酸化 PTEN蛋白的表达水平显著下降［39］。

此外，PTEN还能与许多因子发生交互作用，如TGF-β能迅速下调PTEN的表达，PTEN最早就是在TGF-β转录调控的情况下被克隆出来的;NF-κB能通过p65抑制共转录激活因子CBP/p300来下调PTEN的表达;受体相互作用蛋白-1以NF-κB途径下调PTEN水平［40］;丝裂原活化蛋白激酶MEK的激 酶 (mitogen-activated protein kinase kinase-4，MEKK4)和 c-JUN氨基末端激酶(c-JUN N-terminalkinase，JNK)通过NF-κB直接结合PTEN的启动子来抑制 PTEN 的转录［41］。Peng 等［42］发现，BCR/ABL同样能够抑制PTEN的表达，在BCR/ABL诱导的小鼠白血病模型中，PTEN表达明显下调。

3.2 PTEN的甲基化 甲基化是核酸的一种重要修饰，可以调节基因的表达和关闭，启动子区域的CpG位点甲基化是抑癌基因失活的一个重要机制［43］。近年发现在多种肿瘤中存在PTEN启动子不同程度的甲基化，并且PTEN基因甲基化与肿瘤的发生、预后密切相关。EB病毒可以通过潜伏膜蛋白2A(LMP2A)激活DNA甲基转移酶1，进而引起PTEN启动子甲基化［44］。在胃癌研究中发现，48.2%的胃癌标本中存在PTEN启动子甲基化，低分化胃癌和发生淋巴转移的胃癌标本中有较高的PTEN甲基化率，而且在PTEN启动子甲基化者中均未发现PTEN mRNA的表达，提示PTEN甲基化抑制了 PTEN mRNA 表达［45］。Salvesen 等［46］报道，19%(26/138)的子宫内膜癌病例中发现有PTEN启动子甲基化。Kang等［47］报道，26/66(39%)的胃癌病例中发现有PTEN启动子甲基化，且其中73%表现为PTEN基因失表达。35%(7/20)的原发性非小细胞肺癌(NSCLC)病例中检测到了PTEN启动子甲基化，且PTEN基因失表达［48］。在48%的散发性乳腺癌、16%的肝细胞癌和＞50%的甲状腺癌患者中报告有PTEN启动子甲基化［49-51］。

去甲基药物5，2'-脱氧胞苷能够抑制甲基转移酶活性，降低PTEN启动子甲基化水平，在治疗人涎腺腺样囊性癌ACC-2细胞后，胞内PTEN mRNA及蛋白表达水平明显上调，并随处理时间的增加而增加［52］。

3.3 PTEN的磷酸化 PTEN C末端尾区含有CK2磷酸化位点如 S370、S380、T382、T383 和 S385，这些位点的磷酸化/去磷酸化修饰与PTEN蛋白的稳定性及活性有关［53］。CK-2可以通过磷酸化PTEN C端尾部结构域的Ser/Thr残基发挥调节PTEN作用。研究发现，CK-2抑制剂可以抑制PTEN的磷酸化作用［54］，而 CK-2 促进 PTEN 的磷酸化［55］，其催化PTEN磷酸化的位点正是位于PTEN C末端尾部结构域。Rahdar等［56］认为PTEN存在开放和关闭2种构象，磷酸化促进PTEN构象的转化，从而调控其定位和功能。当PTEN蛋白C端尾部磷酸化位点被磷酸化后，PTEN蛋白形成一个稳定的闭合结构，其稳定性增高，而生物活性显著降低［57］，PTEN蛋白也可以使其C端磷酸化位点自动去磷酸化，此时这种闭合结构被解除，其活性增强［58］。Okahara 等［59］研究发现通过RNA干扰技术下调羧基末端结合蛋白-1(Protein interacting with PTEN carboxy terminus-1，PICT-1)表达后，PTEN C末端磷酸化水平降低，提示PICT-1可以调控PTEN的磷酸化。PTEN蛋白C末端尾区磷酸化后，掩盖了尾区PDZ结构域，阻碍PTEN与PDZ蛋白的结合，从而影响PTEN的稳定性和膜定位，调控PTEN发挥生物活性。

3.4 PTEN的乙酰化 乙酰化是PTEN活性负性调节的另一种机制［60］。组蛋白乙酰转移酶p300/CBP相关因子(PCAF)是真核细胞内一种重要的组蛋白乙酰转移酶，其主要通过催化核心组蛋白的乙酰化，促进特定基因的转录。PCAF通过在PTEN催化袋结构域通过对赖氨酸残基的修饰而干扰PTEN与底物的空间连接。另外，乙酰化赖氨酸残基可能导致催化区正电荷的丧失，失去与负电荷的PIP3底物结合能力。Okumura等［60］发现，生长因子刺激时，PCAF表达导致PTEN赖氨酸乙酰化残基增加而失活，最终抑制了PTEN对PI3K途径和细胞周期的调控，而采用siRNA降低内源性PCAF活性后，生长因子刺激难以使PTEN乙酰化。

3.5 PTEN的泛素化 泛素化在PTEN的细胞内定位中起关键作用，通过泛素化被蛋白酶水解是PTEN在翻译后调节蛋白质表达量的重要方式，以抑制蛋白酶体的方法延长PTEN的半衰期，证实了PTEN可以被泛素化调控，多泛素化的PTEN在胞质内驻留，并被蛋白酶体降解，单泛素化的PTEN进入细胞核内。赖氨酸289和赖氨酸13是PTEN泛素化的主要位点，NEDD4-1参与PTEN的多泛素化降解，是PTEN的负调控因子，其可以促使PTEN在完整的细胞内呈多聚泛素化而被降解［61］，当敲除NEDD4-1后，PTEN的表达量明显增加。疱疹病毒相关泛素蛋白特异蛋白酶(HAUSP)能去除PTEN的泛素化，HASUP过量表达导致PTEN多泛素化在细胞质积累，用RNAi敲除HAUSP后，PTEN单泛素化形式增加，核内分布增多。

3.6 PTEN的氧化还原调控 活性氧(reactive oxygen species，ROS)化学性质活泼，可直接攻击核酸、蛋白质等生物分子，ROS作为细胞内重要的信号分子对PTEN具有调控作用。肖玲等［62］发现低浓度过氧化氢(H2O2)抑制细胞PTEN mRNA表达，这种抑制作用随H2O2浓度进一步升高而消失。同样在神经胶质细胞瘤内，H2O2可以氧化抑制PTEN活性。PTEN活性位点半胱氨酸残基对H2O2敏感，H2O2能氧化蛋白质上半胱氨酸为半胱次磺酸或二硫化物，其对PTEN的氧化调控具有时间和浓度依赖性，氧化后的半胱氨酸残基 Cys124特异的与Cys71形成分子内二硫键。此外，H2O2还可以通过EGR-1在转录水平调控PTEN表达，在正常鼠甲状腺细胞和大鼹鼠甲状腺肿瘤细胞系H2O2通过EGR-1途径上调PTEN表达［63］。PTEN的氧化还原调控过程是双向可逆的，硫氧还蛋白1(thioredoxin-1，Trx-1)能以氧化还原依赖性方式结合PTEN，抑制PTEN的脂质磷酸酶活性［64］。

综上所述，PTEN具有广泛的生物学功能，是复杂的细胞信号网络中的一个重要“节点”，与多种信号通路相互作用，在细胞生长、增殖、分化、凋亡、黏附、迁移和血管生长等许多生物学行为中起重要作用。目前发现多种机制可以调节PTEN的功能，但是其详细的上游调节分子和调节机制还不是非常清楚。未来对PTEN基因调控机制的深入研究，必将会在肿瘤和代谢性疾病的分子诊断、基因治疗以及预后判断方面提供新方法、新途径。如PTEN基因是子宫内膜癌中目前已知的突变率最高的基因，也已成为该肿瘤的基因筛查项目［65］。

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100853北京，解放军总医院皮肤科

2014-01-10 修回时间:2014-02-16)