肾综合征出血热连续性肾脏替代治疗及肝素抗凝的应用研究

杜 虹，李 璟，郑 荣，韩丽萍，雷红丽，贾战生，白雪帆

肾综合征出血热连续性肾脏替代治疗及肝素抗凝的应用研究

杜 虹，李 璟，郑 荣，韩丽萍，雷红丽，贾战生，白雪帆

目的分析肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)患者连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)及CRRT中肝素抗凝的应用情况。方法 对我中心2008年1月—2012年8月住院的346例HFRS患者的临床资料进行回顾性分析。结果 轻、中型患者均未行CRRT。危重型患者CRRT治疗率和重叠期时初始CRRT治疗率明显高于重型，而间断性血液透析治疗率低于重型患者(P＜0．01，P＜0．05)。11例重型患者和48例危重型患者行CRRT，70次肝素抗凝中有16次考虑抗凝诱发加重机体出血，2次考虑抗凝后期出现管路凝血;33次无肝素化治疗中均未诱发加重机体出血，有4次在治疗后期出现管路凝血。结论 CRRT已广泛应用于危重型HFRS患者的救治，应结合疾病自身的临床特点，合理地选择肝素抗凝与无肝素化治疗策略。

连续性肾脏替代治疗;肾综合征出血热;抗凝;间断性血液透析

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由汉坦病毒引起的以发热、出血及肾脏损害为特征的一类自然疫源性疾病［1］。我国是HFRS的高发区，陕西西安更是HFRS的重灾区，近 5年来感染病例有逐年上升的趋势［2-3］。HFRS具有全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的基本病理生理学特征，病程中的低血压具有典型脓毒症分布性休克的特点。重症HFRS患者病程中更易合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等致死性并发症。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)目前已成为重症监测单元(intensive care unit，ICU)中脓毒症合并AKI患者的主要支持治疗手段［4］。大量研究已证实，CRRT可稳定脓毒性休克患者的血流动力学状态，更好地纠正机体水、电解质及酸碱平衡紊乱，清除炎性介质，减轻水负荷及为营养支持提供空间［5-6］。抗凝作为CRRT操作中的重要环节，需结合疾病自身特点，遵循个体化原则，适时合理地调整抗凝剂剂量［7-8］。基于此，本研究对我中心HFRS患者CRRT及CRRT中肝素抗凝的应用情况进行回顾性分析，以探索适合HFRS患者CRRT中的肝素抗凝策略。

1 材料与方法

1.1 临床资料 随机收录我中心2008年1月—2012年8月住院的346例HFRS患者的临床资料，所有患者出血热特异性抗体IgM和IgG均阳性;剔除患有其他肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病、病毒性肝炎患者。参照HFRS临床分型标准，将患者分为轻、中、重及危重型［9］。

1.2 血液净化模式 目前主要有两种血液净化模式在我中心广泛开展:连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)和间断性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)。结合我国ICU中的血液净化指南［10］，对血流动力学不稳定，伴有多脏器损伤、ARDS、肺水肿、严重电解质紊乱、脑病和AKI的危重型HFRS患者首选CRRT;对血流动力学稳定，潜在并发症少的危重型HFRS患者开展IHD治疗。当然在实际治疗过程中，有部分危重患者因受入院时疾病严重性、患者及家属治疗的主观意愿(在治疗知情同意书上签字)、经济因素等多方面影响，未能行RRT，仅给予保守治疗。

1.2.1 CRRT:CRRT患者均行股静脉双腔导管置管。在一些危重患者CRRT中定期更换导管。导管平均留置时间为12 d。所有CRRT患者使用PRISMA持续性血液净化仪。血滤器:AN69;体外环路:M100。置换液配制均使用Port处方，碳酸氢盐缓冲置换液与其他液体分别输入。大部分患者急性期时行昼夜CRRT(24 h)，尤其针对存在重叠期的患者，模式均为持续性静－静脉血液透析滤过(continuous venous－venous hemodiafiltration，CVVHDF)，置换速率为25～35 ml/(kg·h)，滤器及环路每24 h更换1次。

1.2.2 IHD:IHD患者均行股静脉双腔导管置管，并应用血液透析仪治疗。血滤器:ployflux 17L(Gambro Dialysatoren GmbH)。透析液流速为400～600 ml/min。所有患者应用碳酸氢盐透析液，均使用低剂量普通肝素抗凝或无肝素化抗凝，根据患者病情，透析4～6 h/次，期间密切监测部分活化凝血酶 时 间 (activated partial thromboplastin time，APTT)、血小板等。

1.3 CRRT肝素抗凝剂量设定 参考国内ICU中血液净化指南标准［7］，所有患者上机前对滤器及管路进行普通肝素预充。设定肝素预冲量:5000～10 000 U。结合HFRS疾病的自身临床特征，我中心将治疗前血小板计数＞50×109/L，APTT＜正常高值1．2倍，无呕血、便血、咯血、穿刺部位大片瘀斑、气管切开处渗出等活动性出血的证据定义为无明显出血倾向的患者，此类患者治疗中普通肝素的负荷量设定为5～10 U/kg，维持量为5～10 U/(kg·h);将血小板计数在(30～50)×109/L，APTT在正常参考值，无前述活动性出血证据的患者定义为有出血倾向的患者，此类患者在密切监测凝血、血常规等指标的前提下，将普通肝素负荷量设定为5 U/kg，维持量为5 U/(kg·h);将血小板计数 ＜30×109/L，或APTT≥正常高值1．5倍，或血小板计数在(30～50)×109/L，APTT在1．2～1．5倍正常高值，或有前述活动性出血的明确证据的患者定义为有明显出血倾向的患者，此类患者行无肝素化治疗并定期行生理盐水冲管。

1.4 观察指标 观察HFRS患者CRRT的应用情况，比较重型与危重型患者CRRT治疗率、重叠期时初始CRRT治疗率及IHD治疗率;观察CRRT中应用肝素抗凝与无肝素化治疗诱发加重机体出血与管路凝血的情况。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17．0软件进行数据统计，Excel 2003(Microsoft)作图表。计量资料用均数±标准差(±s)表示，行单因素方差分析，正态分布资料应用t检验，非正态分布资料应用非参数Mann-Whitney U检验;计数资料以率(%)表示，应用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 HFRS临床分型与预后 纳入的346例HFRS患者中，轻型77例，中型113例，重型85例，危重型71例。死亡26例，均为危重型患者，住院病死率为7．5%。

2.2 CRRT在HFRS患者中的应用 轻型患者中仅1例行IHD，无CRRT病例;中型患者中33例行IHD，无CRRT病例;重型患者中有72例(84．7%)行血液净化治疗，其中 IHD 61例(71．8%)，行CRRT 11例(12．9%);危重型患者中有63例行血液净化治疗(88．7%)，其中 IHD 15 例(21．1%)，行CRRT 48例(67．6%)。危重型患者CRRT治疗率显著高于重型患者，而IHD治疗率显著低于重型患者(χ2=49．157，P ＜ 0．01;χ2=39．705，P ＜ 0．01)。危重型患者重叠期初始 CRRT治疗率为50．0%(24/48)，重型患者为9．1%(1/11)，两者比较差异有统计学意义(χ2=39．705，P=0．032)。

2.3 CRRT肝素抗凝与无肝素化的风险 11例重型和48例危重型HFRS患者在治疗中行CRRT，其累计开展次数为103次，包括70次行肝素抗凝，33次行无肝素化治疗。肝素抗凝中有16次考虑抗凝诱发加重机体出血，2次考虑抗凝后期出现管路凝血;无肝素化治疗中均未诱发加重机体出血，有4次在治疗后期出现管路凝血。

3 讨论

本研究观察到，轻型 HFRS一般不需要行CRRT，少数中型患者行IHD治疗。结合HFRS的病理生理学特征，轻型患者多会从发热期直接过渡到移形期或多尿期，AKI程度很轻;中型患者低血压休克期短，经扩容及对症支持治疗后，机体血流动力学相对稳定，部分患者少尿期会出现AKI，但多无心、肺、脑等合并症。应用IHD治疗可使肾脏功能逐渐恢复，且可节约医疗成本，减轻患者经济负担。

本研究观察到，危重型患者CRRT治疗率明显高于重型，出现重叠期的危重型患者初始CRRT率也明显高于重型患者。分析原因为:重型与危重型HFRS患者病程中多存在明显的低血压休克，AKI重。危重型患者急性期多出现三期重叠，易合并急性非心源性肺水肿、ARDS、肾性脑病、多脏器出血等并发症，如不给予积极治疗，部分患者最终可死于DIC和MODS。鉴于CRRT具有稳定机体血流动力学状态，清除炎性介质及代谢产物，保证有效营养支持，纠正严重电解质紊乱等多方面优点［11-12］，其在我中心已广泛应用于危重型HFRS患者。但笔者认为，CRRT只是治疗重症HFRS的措施之一，只有通过密切监测患者病情并积极开展RRT联合无创或有创机械通气，血流动力学指导下合理扩容，有效营养支持及医护人员的精心护理，才可能最终改善患者的总体预后。当然，影响HFRS患者预后的因素多种多样。在实际诊疗当中，我们需要评估患者入院时疾病严重程度，家属主观治疗意愿及经济因素等对预后的影响。

HFRS除具有脓毒症一般的病理生理特点外，也具有其自身独特的病理生理学特点［13-16］，如陕西关中地区是野鼠型出血热的高发地区，感染的患者病程中脓毒性休克的程度远远重于其他致病菌［2，17］。危重型 HFRS多发，急性期可出现明显的类白血病反应，伴有明显的血浆渗漏，全身毛细血管通透性的增加，并常伴有血小板的明显降低，故患者发生多脏器出血和DIC的概率会大幅增加［4，18-19］。目前认为，HFRS血小板降低的机制主要包括:血小板的消耗、破坏增加和血小板本身的功能缺陷［20-21］。普通肝素因其价格低廉，易监测，目前仍是国内最常使用的血液净化抗凝剂。但普通肝素也有其自身的缺点，如肝素诱导的血小板减少、全身抗凝过量可诱发加重机体出血［7-8］。在CRRT中合理的肝素抗凝可有效降低管路凝血的风险，但在实际临床应用中，肝素的使用仍会受到疾病自身特点、医师对病情的判断等多种因素的影响，因此应评估血小板、APTT、活化凝血时间(activated coagulation time，ACT)、国际标准化比值 international normalized ratio，INR)等［22］。据我们所知，一项规范化的ICU中CRRT肝素抗凝路线图［7］，已逐步在英国国内多家公立医院ICU中普及推广。

结合国内的相关血液净化治疗指导意见［10，23］，及HFRS疾病本身的特点，我们中心也对CRRT肝素抗凝的剂量进行了量化，但在实际操作中，仍有少数患者在治疗中出现肝素抗凝诱发的机体出血，或因无肝素化引起管路凝血，给下一步治疗增加了难度。目前国内外尚无针对HFRS的血液净化抗凝指南，国外制定的ICU中CRRT肝素抗凝策略是否同样适用于 HFRS［7，24-28］，HFRS 患者 CRRT 中应用枸橼酸钠局部抗凝的利弊，提出并制定适合于我国国情的危重HFRS血液净化抗凝标准，都将是我们未来研究的方向。

本研究仍有一些局限性。首先，作为回顾性研究，纳入的样本数仍相对较少;其次，由于缺乏针对HFRS血液净化的抗凝标准与指南，临床中CRRT及其抗凝方案的制定在一定程度上仍受到人为因素的影响，如医师诊疗的主观性差异和患者的病情变化，而这些都可能会直接或间接地影响患者的预后，并增加CRRT抗凝中出血或管路凝血的风险。

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App lied Research of Continuous Renal Rep lacement Therapy and Heparin Anticoagulation in Patientswith Hemorrhagic Fever and Renal Syndrome

DU Hong，LIJing，ZHENG Rong，HAN Li-ping，LEIHong-li，JIA Zhan-sheng，BAIXue-fan(Diagnosis and Treatment Center for Communicable Diseases，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710038，China)

ObjectiveTo analyze the continuous renal replacement therapy(CRRT)and heparin anticoagulation in application of patientswith hemorrhagic fever and renal syndrome(HFRS)．MethodsClinical data of346 inpatients with HFRSduring January 2008 and August2012 was retrospectively analyzed．ResultsCRRTwas notapplied in patientswith mild ormoderate-type HFRS．Compared with those in severe-type patients，the CRRT cure rate and incipient overlapping phases of CRRT cure rate were significantly higher，while the cure rate of intermittent hemodialysis was lower in critical-type patients(P ＜0．01，P ＜0．05)．Eleven severe-type patients and 48 critical-type patientswith HFRS were treated with CRRT，and of the 70 times of CRRT treated with heparin anticoagulation，16 times of hemorrhagewere considered of being induced by heparin anticoagulation，and 2 times of channel blood clotting were considered in later stage of anticoagulation;of the 33 times of CRRT without heparinization，there were 4 times of channel blood clotting．ConclusionCRRT has been widely used in critical-type patientswith HFRS．The heparin anticoagulation and no anticoagulant strategies should be rationally used according to the clinical characteristics of the disease．

Continuous renal replacement therapy;Hemorrhagic fever with renal syndrome;Anticoagulation;Intermittent hemodialysis

R512．8

A

2095-140X(2014)04-0046-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．014

国家重大基础理论研究发展(973)计划项目(2012CB518905);“十二五”国家科技重大专项(2013ZX10004609)

710038西安，第四军医大学唐都医院传染病诊疗中心

白雪帆，E-mail:xfbai2011@163．com;贾战生，E-mail:jiazsh@fmmu．edu．cn

2013-12-27 修回时间:2014-01-28)

肿瘤基础与临床
·论著·