卡铂用于妇科肿瘤致过敏反应研究进展

尹 聪

（北京市普仁医院妇产科，北京100062）

卡铂是妇科恶性肿瘤常用的化疗药物之一，尤其是应用于卵巢癌。随着卡铂的广泛应用，其过敏反应的发生也越来越多的被人们所认识。卡铂的过敏反应临床症状轻重不一，发生时间亦不相同。现对卡铂过敏反应的发生机制、症状、预防及相应治疗作一综述。

1 卡铂过敏反应的机制

过敏反应也称变态反应，因免疫应答过强而导致组织损伤。根据1963年Gell与Coombs按变态反应发生发展的近代知识，提出4型分型法，目前普遍认为卡铂过敏反应与IgE介导的Ⅰ型超敏反应和特异性致敏效应T 细胞介导的Ⅳ型超敏反应有关。

Ⅰ型超敏反应是由IgE介导的，肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放生物活性物质参与反应，是速发型变态反应。这些受体的关联触发释放组胺和其它炎性介质如前列腺素D2，白三烯C4，白细胞介素－4、13和肿瘤坏死因子－α［1－2］。这些因子的释放直接或 （和）与引起过敏反应的抗原结合，导致出现各种过敏症状，如瘙痒、皮疹、胸闷等［3］，据此，推测卡铂是一种半抗原，但是机制尚未被证实［4］。IgE 介导的卡铂过敏反应的依据是在铂金炼油厂通过吸入接触铂盐的工人发生Ⅰ型超敏反应［5］。

Ⅳ型超敏反应是抗原致敏的细胞释放细胞因子而发生的迟发型过敏反应。T 细胞通过抗原提呈细胞表面的重要组织复合体识别抗原，使各种T 细胞致敏，释放细胞因子，产生红斑和硬结［6］。这种反应可发生在完成静脉给药的几小时或几天后［3］。

主要通过症状的发生与药物应用的时间鉴别某种症状是Ⅰ型超敏反应或是Ⅳ型超敏反应。

2 卡铂过敏反应的发生率及其相关因素

卡铂过敏反应的总发生率为11.6%～16%，更多的学者则认为过敏反应的发生率与肿瘤患者应用卡铂疗程、过敏史及间隔应用卡铂时间有关。

2.1 应用疗程

有文献报道发生过敏反应与应用疗程显著相关。疗程≤5周期、6周期、7周期、8周期过敏反应的发生率分别为＜1%、6.5%、7%、19.5%。应用卡铂小于5个疗程的患者过敏反应的发生率很低，且大多为轻微的过敏反应。随着长期应用，到第八个疗程时，过敏反应的发生率会增高。有学者认为患者可能在应用第六周期后激活过敏反应，接触卡铂第八周期之后，则容易致敏［3，7］。因此，在6个疗程之前对患者进行皮肤测试确定卡铂过敏的潜在风险非常有意义。

2.2 过敏史，停药时间

有研究认为，过敏反应的发生率与药物过敏史和停药间隔有关。A.Gadducci［8］研究了69例卵巢癌复发患者再次应用卡铂，有15名（21.7%）患者发生过敏反应，认为过敏史与卡铂停药间隔时间是预测卡铂过敏反应的独立相关因素，而与年龄、化疗方案、卡铂应用累积剂量等则无相关性。研究认为停药间隔大于23.4个月患者过敏反应发生率显著大于停药间隔小于23.4个月患者 （P＝0.0132），且间隔时间越长，其过敏反应发生率越高。＜12月、12～24月、＞24月严重过敏反应发生率分别为6.5%、23.9%、47% （P＝0.091）。Markman M［9］也认为卡铂过敏与药物过敏史显著相关，其研究的53例无药敏史卵巢癌患者中，卡铂过敏为19%；而30例有药敏史患者中，卡铂过敏为40% （P＜0.05），显著相关。

3 卡铂过敏反应的临床特征

卡铂过敏反应可以是速发反应，也可以延迟反应，速发型反应一般表现在输液5～35min时，大约一半的患者是在输入卡铂几分钟内发生过敏反应［10］，延迟反应可以发生在给药后的数小时至数天［3］。

卡铂过敏反应的首次出现可能为轻度的皮疹或瘙痒，有些患者可能发展为重度过敏反应，甚至死亡。轻、中度过敏反应有面部潮红、瘙痒、红斑疹、红斑掌、腹部绞痛、输液手臂水肿、焦虑、腹泻、面部、喉头水肿 （可能严重）、风疹、麻疹、大汗、感觉异常等；重度过敏反应有支气管痉挛、心绞痛、心动过速、呼吸骤停、突然发作、寒战、呼吸困难、血压过低、高血压、红皮病、哮鸣音，胸痛等［3，5，11，12］。Common Terminology Criteria of the National Cancer Institute（version 3.0）将卡铂过敏反应按严重程度分为5个等级，Ⅰ级：短暂的面部潮红或皮疹，发热＜38°C；Ⅱ级：皮疹，面部潮红，风疹，呼吸困难，发热≥38°C；Ⅲ级：支气管痉挛症状，伴或不伴风疹，需要肠外用药 （parenteral medication （s）indicated），水肿／血管神经性水肿；Ⅳ级：血压过低，过敏性反应 （anaphylaxis）；Ⅴ级：死亡。1、2级属于轻到中度反应，3、4级属于重度超敏反应［13］。但是遗憾的是，这些过敏反应并没有明确一致的定义［10］，如：血压升高，应该更好的说明其他药物或者焦虑也会导致血压升高，因此，不同的反应毒性的定义差异会影响研究的最终结果。

4 卡铂过敏反应的预防

有研究认为皮肤试验是一种简易方法，可用来预测应用卡铂的安全性。根据皮肤试验的结果来调整治疗，可以减少反复接受卡铂治疗病人的过敏发生率。

皮肤试验方法：受试者皮内注射0.02mL 卡铂注射液 （其中含有100～240μg卡铂），注射5、15、30min后观察注射部位皮肤，阳性：注射部位周围红斑不小于5mm，若注射部位周围红斑大于1cm 则表示强阳性［15］。

Zanotti et al［5］认为80%发生过敏反应患者其皮肤试验阳性，若皮肤试验阴性，则认为发生过敏反应的风险下降7倍。Markman［14］等研究发现7例皮肤试验阳性患者中6例发生了过敏反应。而Ruth Gomez［15］等研究了54例接受卡铂化疗的患者并对其进行皮肤试验，其中7例 （13%）皮肤试验阳性，47例皮肤试验阴性患者中4例发生过敏反应 （即8.5%假阴性率），文献报道皮肤试验的假阴性率4%～8.5%。皮肤试验尽管可用来预测卡铂的安全性，但有很高的假阴性率和假阳性率，卡铂皮肤试验是药物注入身体局部反应性刺激，并不意味着可发生全身性过敏反应，很多皮肤试验阳性的患者未发生过敏反应。且目前的文献报道例数尚少，没有大样本研究足以说明其有效性，各研究中没有统一标准来规定过敏程度的一致性。

为避免过敏反应，2012年NCCN 卵巢癌治疗指南中特别强调：化疗前医务人员应了解患者药物过敏史和症状；对过敏反应有所准备并掌握抢救技术；化疗前和化疗中使用受体拮抗剂和糖皮质激素预防过敏反应；化疗场所应配备心肺复苏设备和常用药物，并有简洁实用的抢救流程。

5 卡铂过敏反应的治疗

过敏反应发生后，通常立刻停止卡铂输入，给予生理盐水静脉输注，并应用抗组胺药物和皮质激素。有些轻度过敏反应，放慢静脉输注速度，应用卡铂之前给予皮质类固醇药物且给予组胺H1受体及H2受体拮抗剂即可以消除，但对于重度过敏反应通常无效［16］。

5.1 脱敏疗法

对于卡铂皮试阳性的患者，在接下来的每个疗程中，给予6h的卡铂脱敏治疗。脱敏治疗方案为，共准备4种浓度的卡铂溶液，分别含有1／1000、1／100和1／10总剂量的卡铂，稀释于150mL 5%葡萄糖溶液中，总量剩余的部分为第4种浓度。从1／1000浓度的卡铂溶液开始输注，每种溶液的输入时间＞90min，若前一浓度的溶液输入顺利，则立即给予下一浓度剂量较高的卡铂。化疗前用药同常规化疗 （应用止吐药和地塞米松）［17］。

脱敏治疗是防治卡铂过敏反应的有效方法之一，Ruth Gomez［15］等研究的54例接受卡铂化疗的患者并对其进行皮肤试验，其中7例 （13%）皮肤试验阳性，对其进行脱敏治疗，5例接受了3～11疗程的治疗，2例在脱敏治疗后发生了过敏反应，均非重度过敏反应。

5.2 其他铂类药物替代

另一种避免卡铂过敏的化疗方法是用顺铂替代，这种方法的成功率为88%，但有研究认为应用顺铂之前需应用抗过敏药物且必须备有足够的强心剂［18］。Kandel报道5例应用顺铂替代治疗的患者2例产生了严重神经毒性反应，从而中断了顺铂的治疗，卵巢癌一线化疗方案卡铂＋紫杉醇替代为顺铂＋紫杉醇无疑增加了患者的神经毒性反应［18－19］。

随着卡铂应用于妇科肿瘤的治疗，其过敏反应的报道逐渐增多，临床症状包括轻微的皮疹、支气管痉挛、呼吸困难甚至死亡等。严重的过敏反应应完全停止卡铂治疗；轻、中度过敏反应，可通过脱敏或接受替代治疗代替。

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