白介素在慢性阻塞性肺疾病气道炎症中的作用

褚新颖，李立宇

（天津第四中心医院呼吸科，天津300143）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）由于其越来越高的患病率和发病率已成为全球主要的健康问题之一。COPD 是一种气流受限呈进行性进展的疾病，且这种气流受限是不完全可逆的，绝大多数人认为COPD 以气道、肺实质以及肺血管的慢性炎症反应为特征。反复感染是加重气道炎症反应过程的最重要原因之一，目前虽然COPD 患者气道炎症反应的本质尚不明确，但普遍认为炎症细胞及其细胞因子在其中起着重要作用［1］。多项研究报道显示COPD 患者血清、痰、肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluids，BALF）中白介素均有明显变化，能更直接地反映气道炎症的情况，是判断COPD 气道炎症的一个较好指标。现就白介素与COPD 的关系作一综述，以期为COPD 的进一步研究提供参考。

1 IL－8

IL－8是一种由气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞 （alveolar macrophage，AM）、T 淋巴细胞以及中性粒细胞等产生的趋化因子，IL－8作为参与介导炎症性气道反应的主要神经递质，可以加速局部炎症的发展，导致气流阻塞和气道结构重构，以及COPD 的发生发展，影响最终的发病率。IL－8影响COPD 的进展主要是通过中性粒细胞和淋巴细胞，中性粒细胞在肺组织中大量招募聚集，增加氧自由基的释放，增加氧化应激在COPD 患者中作用的，从而使患者的气道痉挛、阻塞，导致炎症的发生，FEV1、FEV／FVC 等的肺功能指标显著恶化［2］。IL－8作为一类炎症因子，可以使肥大细胞在肺组织聚集，激活并且释放组胺，而这类组胺介导一种不依赖IgE的气道高反应性，引起支气管痉挛、气道阻塞［3］。而组胺气管上皮细胞可促进粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （GM－CSF）的生成，GM－CSF 能诱导IL－8，形成IL－8的反馈链，进而使患者的肺功能进一步下降［4］。此外，肺泡巨噬细胞和IL－8还存在自分泌环的活动，促使其继续产生IL－8。同时巨噬细胞产生的TNF－α、IL－8，又在旁分泌的作用下通过各种细胞，如肺嗜中性粒细胞、肺泡上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞诱导产生大量的IL－8，形成 “瀑布效应”［5－6］。IL－8还可激活嗜酸性粒细胞 （eosinophil，EOS）释放嗜酸粒细胞阳离子蛋白、主要基础蛋白、嗜酸粒细胞过氧化物以及嗜酸粒细胞来源的神经毒素。而这些物质在体内含量的升高均可增加气道反应性。相关研究证实EOS可以诱导支气管上皮细胞IL－8基因表达，所生成的IL－8可以使EOS向炎症部位迁移，从而大量的EOS激活，诱导支气管上皮细胞生成大量IL－8，形成一个恶性的循环，进而加重患者的病情。

李俊兰［7］等对30例COPD 急性发作期患者血清进行检测，发现COPD 急性发作期 （AECOPD）患者细胞因子IL－8水平明显高于正常。经抗炎等综合治疗2～3周后临床症状均缓解，IL－8水平有所降低，但治疗后水平仍高于正常人。表明IL－8作为一种内源性及多源性细胞因子，不仅参与了COPD 急性发作，而且贯穿于整个病程始终。更有研究发现，吸烟者的痰及BALF 中IL－8水平高于不吸烟者，吸烟量 （包年数）与支气管肺泡灌洗液中的IL－8水平呈正相关［8］。

历代中医家认为 “虚”是COPD 发生、发展的内在条件，肺气虚是本病发生的首要因素，且贯穿于疾病始终。张葵，刘良丽等［9］用烟熏并复合木瓜蛋白酶雾化吸入法复制COPD “肺气虚证”大鼠模型，证明IL－8可作为COPD 肺气虚证气道炎症的血清学指标。

IL－8在COPD 炎症发病机制中起到关键作用，其水平升高出现在弹性蛋白酶、氧化物升高之前，针对IL－8致炎作用环节有目的进行干预，可能成为COPD 的治疗靶点。尽管全身、持久地应用IL－8阻滞剂对患者具有潜在危险，但仍有深入研究的意义，以期阐明炎症特殊方面的靶向治疗［10］。

2 IL－6

IL－6是一种多功能细胞因子，是由活化的巨噬细胞、单核细胞合成，具有多种生物学功能。IL－6的相对分子量是21 000～26 000，也是一种免疫调节因子，其由多糖与蛋白构成，可直接参与炎症损伤，是引起COPD 气道炎症的主要炎症因子之一。作用机制为促进T、B细胞成熟，介导急性炎症反应。在炎症和应激反应发生时，IL－6可诱导肝脏产生急性期蛋白质，这种蛋白质是急性反应期合成的重要介质。研究发现IL－6可通过刺激体内细胞的凋亡，抑制可溶性集落刺激因子增多，促使炎症的发生。IL－6是指导治疗的一个较好参考指标，其在COPD 急性加重期早期诊断、预后病情、观察临床疗效方面敏感、可靠。

IL－6作为一种促炎因子，在血浆中浓度与COPD 发生、发展及严重程度关系密切。有研究表明［11］，AECOPD 患者痰、血液及BALF 中的IL－6水平均明显增加。Kuhn等［12］应用IL－6转基因小鼠研究发现IL－6过度表达可导致肺泡腔扩大，气道上皮下纤维化，气道壁增厚及气管周围单核细胞浸润等气道重塑现象，提示IL－6参与肺气肿气道重塑。其机制可能与IL－6诱导T 细胞释放IL－17，导致炎症加剧及气道重塑有关。还有研究发现，IL－6可以增加胶原蛋白凝聚，抑制细胞外基质分解、刺激成纤维细胞增殖，从而引起COPD 气道纤维结缔组织的形成和平滑肌增生，参与COPD 气道重构。在正常情况下，血浆中IL－6含量很低，当其浓度增高时，可导致内皮血管损伤，促进免疫黏附及微血栓形成，并可抑制内皮的修复，加剧血管受损，导致肺损伤，加剧肺功能恶化［13］。

蒙菁菁、钟小宁［14］等采用烟熏法复制大鼠气道炎症的动物模型，实验证明血清、BALF 以及香烟烟雾暴露组 （S1组）BALF中的IL－6浓度都高于对照组，说明IL－6所介导的炎症反应不仅在局部气道中发生，还引起了全身的炎症反应。从而也说明了COPD 是一种全身系统性的炎症疾病。IL－6、IL－8以不同的方式参与COPD 的发病，是COPD 气道炎症中的重要细胞因子，它们与其他因子构成细胞因子网，相互作用，加速气道炎症发生、发展，进而导致气道结构的重塑和加重气流阻塞。

3 IL－17

IL－17靶细胞广泛，主要是CD4＋T 细胞产生。研究发现，分泌IL－17由一类不同于Th1和Th2的细胞亚群的T 细胞分泌，IL－17可激活转录因子NF－κB （nuclear factor kappa－B，NF－κB），诱导纤维母细胞产生IL－6。IL－17作为最近确认的细胞因子，在COPD、肺炎支原体疾病以及哮喘等疾病中的作用机制尚在研究中。IL－17诱导中性粒细胞在呼吸道的激活和募集，参与气道炎症，因此推测IL－17可能在COPD的发病机制中发挥重要作用。研究证实，IL－17通过诱导基质细胞产生和释放中性粒细胞活化因子间接发挥中性粒细胞活化作用，增加了细胞黏附分子1 （intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）表达，刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞产生IL－8、GM－CSF 和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）。当其浓度增高时，可导致内皮血管损伤，促进免疫黏附及微血栓形成，并可抑制内皮修复，加剧血管受损，导致肺损伤，使肺功能恶化，加重COPD 的发生和发展［15］。吴灯香、张湘燕［16］研究发现COPD 急性加重期吸烟组血清IL－17的浓度比非吸烟组高，说明吸烟可能通过影响IL－17浓度变化促进气道炎症的形成，检测IL－17可评估COPD 病情发展，指导临床治疗。目前有关IL－17在COPD 发病中作用机制的探讨多为动物实验，临床实验依据相对较少。

4 IL－18

IL－18是一个多向性促炎症因子和重要的免疫调节因子。吸烟是引起COPD 的重要原因，也是促使IL－18升高的一个独立因素。有研究发现，COPD 患者痰中的IL－18水平要明显高于非COPD 者。病理学研究表明，COPD 患者的气道壁炎性细胞浸润主要为CD8＋淋巴细胞，而外周血中的CD8＋淋巴细胞和CD4＋淋巴细胞是IL－18的重要的来源，CD8＋淋巴细胞合成IL－18并将其储存在细胞内。CD4＋细胞一旦被激活，就会释放一系列具有趋化作用的细胞因子，使EOS 在COPD 呼吸道中募集。有报道显示，COPD 患者的支气管黏膜中急性加重期EOS数目比稳定期高近30倍，而EOS又可以产生IL－18。实验测定COPD 患者外周血和痰中IL－18水平的变化，证明IL－18参与了COPD 慢性气道炎症反应的发生［17］。

5 IL－13

IL－13是由CD4＋细胞分泌的一种多效能的细胞因子，其能增加大鼠肺容积，促进气道黏液分泌，诱导气道炎症，参与COPD 发生与发展。研究发现，IL－13与气道阻塞及气道高反应性有关。趋化单核细胞、协同抗IgM 活化B细胞的增殖、诱导和上调B细胞主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC）II类抗原、CD23及CD72的表达是IL－13的主要生物学活性；同时还可诱导大颗粒淋巴细胞 （LGL）产生干扰素－γ （interferon，IFN－γ）。此外，IL－13还与机体炎症反应及免疫调节密切相关，其参与了多种肺部病变的发生发展，COPD 患者血清中的IL－13水平均较正常人高，因此推测血清中的IL－13可能与COPD 患者气道高反应性的发生有关［18］，不仅在COPD 急性期升高，其在缓解期也明显高于正常，说明缓解期气道炎症仍需治疗，IL－13参与COPD 炎症全过程，推测IL－13与COPD 的发病有关［19］。

6 IL－10

IL－10一方面可抑制炎性细胞的活化，另一方面抑制促炎性细胞因子的合成和分泌，是一种多效性细胞。金属蛋白酶在COPD 肺气肿发病机制中起重要作用，而IL－10可抑制基质金属蛋白酶活性，还可以促进金属蛋白酶抑制剂释放，基于以上特性，推测其在COPD 气道炎症和肺气肿发病机制中起重要作用［20］。张晓军，何韶衡等［21］研究老年人COPD 患者外周血中IL－10水平结果与S.Takanashi的研究有异，各组COPD 患者IL－10升高。考虑的原因可能为：COPD 急性期，T 细胞、肺泡巨噬细胞等分泌IL－10增多，而缓解期下降。目前的研究血清IL－10水平在哮喘和COPD 中的变化存在争议，Hemon研究表明，哮喘的发生及严重程度与IL－10水平的变化呈负性相关；但曹岩等的实验数据显示哮喘无论在急性发作期与缓解期IL－10水平均明显升高，张健全［22］研究却发现COPD 血清IL－10水平与正常对照组相比差异无统计学意义；郝璐、崔丽英则认为COPD 急性加重期血清IL－10水平较对照组下降，而且差异有统计学意义。目前尚未形成统一定论。

7 其它IL－19、IL－20参与COPD 发病全过程

IL－19、IL－20可作为评价COPD 的一项重要指标［23］，但其具体的作用机制还有待于基础研究的突破。IL－22与IL－10有23%同源性。有研究证明，急性加重期COPD 患者随着病情进展IL－22的水平也逐渐提高，究其原因可能与COPD 患者气道长期有细菌的定植有关，且在急性加重期，炎症细胞激活扩增，炎症因子大量释放［24－25］。目前，关于IL－23／IL－17通路存在正反馈作用也在研究当中，反馈通路的存在可能是COPD 患者气道炎症持续并难以治疗的原因，抑制IL－23／IL－17通路可能为临床工作者提供一种新的治疗选择。IL－17与IL－23抑制剂会有效地抑制中性粒细胞介导的炎症反应；IL－17与IL－23抑制剂在治疗慢性炎症的临床研究目前在进行中［26］。

综上，COPD 的主要病理基础为气道炎症反应，尤其是以小气道非特异性慢性炎症为特点。慢性炎症的长期存在可以导致气道结构的重塑和进行性的气流阻塞，致使患者病情不断恶化。由于COPD 患者大多伴有中、重度的肺功能障碍，难以接受有创性的检查，而炎症介质的变化是急性期的重要标志［27］，检测各种炎性介质的表达在评估病情方面将发挥其优势。白介素水平的变化，可作为COPD 诊断和疗效判断的一个有效指标，对指导临床治疗有重要意义，对寻找新的治疗靶点有新的导向作用。

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