替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的疗效观察

郭 晶，张民伟，陈 菁，宁耀贵

0 引言

随着抗生素的应用，多重耐药菌广泛出现。鲍曼不动杆菌为条件致病性需氧菌，广泛存在于医院环境，可感染人体的任何组织和部位，通过污染的环境、医疗器械以及带菌医护人员的手等环节在医院内传播及流行。鲍曼不动杆菌耐药机制复杂，主要是通过产生各种质粒介导的β-内酰胺酶如TENT-1TEM-2CARB-5、产生氨基糖苷钝化酶gryaparC基因的突变以及外膜通透性降低等方式而对β-内酰胺类、喹诺酮类以及氨基糖苷类抗菌药物产生耐药[1]。鲍曼不动杆菌因为其显著的获得性耐药能力及较强的生存能力，成为院内感染的主要病原菌之一[2-3]。因为鲍曼不动杆菌对多种抗生素具有耐药性，目前临床缺乏有效的治疗措施[4-5]。碳青霉烯类抗生素曾经是治疗鲍曼不动杆菌感染的选择，但随着临床应用增多，出现越来越多的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药[6]。耐药菌的出现限制临床抗生素的选择，同时增加住院时间及住院费用[7]。替加环素是第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，具有广谱抗微生物活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌(除铜绿假单胞菌外)、厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)均敏感[8]。替加环素是治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)感染的新选择。但作为新药，其对治疗CRAB的疗效仍无定论。目前国内对替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)疗效的研究尚少，故本研究的目的是回顾性分析替加环素对MDRAB导致的感染其微生物学及临床疗效。

1 材料与方法

1.1 病例来源 我院重症医学科 2011年9月至2013年5月收治的26例确诊为MDRAB感染的患者。

1.2 诊断标准 参考卫生部制定的医院感染诊断标准[9]，肺部感染诊断：患者痰量较前明显增多，肺部出现啰音，痰培养连续2次检出同一细菌，并有以下情况之一：①发热；②白细胞总数和(或)中性粒细胞比例增高；③影像学提示肺部有炎性浸润。血流感染诊断：发热，体温>38 ℃或低体温<36 ℃，可伴有寒战，血培养检出细菌，同时满足以下情况之一：①有入侵门户或迁徙病灶；②有全身中毒症状而无明显感染灶；③有皮疹或出血点，肝脾肿大、血液中性粒细胞增多伴左移，且无其他原因可以解释；④收缩压低于90 mmHg，或较原收缩压下降超过40 mmHg。26例患者均确诊肺部感染和(或)血流感染，同时检出MDRAB，年龄>18岁。若培养出MDRAB，但不满足感染诊断标准，则考虑定值。

1.3 排除标准 年龄<18岁；替加环素治疗<5 d；诊断为鲍曼不动杆菌定植。

1.4 数据收集 年龄、性别、住ICU时间、原发感染部位、1个月内有无使用碳青霉烯类抗生素、使用时间、药敏试验结果、是否14 d死亡、是否医院死亡。临床治疗有效(影像学显示肺部炎症范围较前缩小，同时其临床表现如痰量较前减少、体温正常、白细胞总数较前有所下降)或失败(无改善或恶化的感染症状)。微生物清除(当抗生素治疗之后未再培养出细菌，除铜绿假单胞菌外)或失败(连续培养阳性)。

1.5 药敏试验 采用美国BD 公司生产PHOENIX-100型全自动细菌鉴定和药敏测试系统细菌鉴定和药敏测试板条。参考相关文献定义[10]，把替加环素MIC<2 mg/L定义为敏感；MIC≥2 mg/L而≤8 mg/L为中介；MIC>8 mg/L为耐药(参考四环素的折点)。在所有病例初始治疗时替加环素MIC值均<2 mg/L。

1.6 用药方法 替加环素(辉瑞公司，商品名：泰阁，规格：50 mg/瓶)首剂100 mg，随后每12 h 50 mg静脉滴注，疗程≥5 d。

1.7 统计学方法 统计学描述患者治疗有效率、细菌学清除率。应用SPSS 11.0统计软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料 本组患者全部按替加环素的标准方案治疗。疗程为5～14 d。平均年龄(53±15)岁。23～83岁，其中男17例，女9例。APACHEII评分25.5±6.6。住ICU时间为(33.2±21.8)d。14例患者存在相关诱发因素，包括糖尿病、皮肌炎、营养不良、癌症、肝硬化、急性肝功能衰竭、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性肾衰竭等。

26例患者中17例诊断为肺部感染，10例诊断为血流感染(其中1例为肺部合并血流感染)。26例患者中22例用替加环素单一抗菌治疗，2例联用头孢吡肟，2例联用头孢哌酮-舒巴坦。26例患者除培养鲍曼不动杆菌外，3例同时培养出铜绿假单胞菌，另有混合感染阴沟肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、产气肠杆菌和金葡菌各1例。

2.2 既往使用抗生素情况 11例(42.3%)患者既往1个月内使用过碳青霉烯类抗生素。

2.3 临床和细菌学疗效 从肺部感染或(和)血流感染患者培养得到的鲍曼不动杆菌大多对环丙沙星(22/26)、庆大霉素(21/26)、亚胺培南(21/26)、头孢哌酮-舒巴坦(24/26)和哌拉西林-他唑巴坦(25/26)等药物耐药而对替加环素均显敏感。

对26例鲍曼不动杆菌感染患者应用替加环素治疗后，17例(17/26,65.4%)临床治疗有效，22例(22/26,84.6%)微生物清除(培养结果阴性)。4例(15.4%)因临床和细菌学反应差而在2周内死亡。其中血流感染9例中微生物学清除8例，临床治疗有效5例；肺部感染16例中微生物清除13例，临床治疗有效11例；1例血流感染合并肺部感染微生物和临床反应均成功。详见表1。在使用替加环素之后，有2例患者培养出鲍曼不动杆菌对替加环素耐药，9例患者培养出铜绿假单胞菌。

表1 患者一般情况、微生物、临床疗效及预后

3 讨论

在ICU中，危重患者常有严重感染，导致碳青霉烯类抗菌药物使用次数增多。本研究发现，纳入实验中的患者均为多重耐药菌，其中CRAB占80.8%，42.3%的患者既往(1个月内)使用过碳青霉烯类抗生素，由此带来了碳青霉烯类暴露的问题[11]。碳青霉烯类暴露是指既往90 d使用过碳青霉素类药物、碳青霉素初始治疗无效、使用碳青霉烯有效需转换其他抗生素。碳青霉烯类暴露会导致二重感染、筛选诱导出多重耐药。其主要特点是碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌明显增加，导致临床治疗的困难。CHINET 监测发现2010年不动杆菌属(其中鲍曼不动杆菌占86.8%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为57.1%和58.3%[12]。2011年不动杆菌属细菌(鲍曼不动杆菌占88.6%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别上升到60.4%和61.4%，其耐药率已经超过一半[13]。有报道，CRAB导致的呼吸机相关性肺炎(VAP)具有很高的死亡率，是VAP高死亡率的一个危险因素，这给临床治疗带来极大的困难[14]。替加环素已被批准用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和软组织感染、社区获得性细菌性肺炎[15]。替加环素在VAP的作用是不确定的，在多重耐药菌导致VAP治疗上替加环素被认为是一种选择(除了铜绿假单胞菌外)。然而其他抗生素对CRAB没有明确的疗效(除多粘菌素E外)，但多粘菌素E的肾毒性及神经毒性限制其应用，故替加环素被认为是治疗CRAB为数不多的选择之一[16]。

替加环素在MDRAB感染中有较好的疗效。2008年报道系统回顾显示，MDRAB感染使用替加环素治疗成功率为76%[17]。而替加环素治疗VAP的研究显示临床有效率是69%～88%及80%微生物学清除[7,18-19]，这与本研究结果相近。相比其他抗生素[20-21]，在MDRAB感染上，使用碳青霉烯联合氨苄西林-舒巴坦病死率为30.8%，碳青霉烯类联合阿米卡星病死率为50%，单独碳青霉烯类病死率为58.3%。国内龚裕强等[17]报道，大剂量的头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB有效率为61.9%。而本研究结果显示，应用替加环素治疗病死率为15.4%，治疗有效率为65.4%，优于其他药物。

替加环素在血流感染中亦有较好的效果。因替加环素在血液中的浓度低(平均Cmax为0.63～0.87 μg/mL)，故血流感染使用替加环素治疗仍存在争议。但是血流感染一般为组织中的细菌入血所致，如导管相关性感染、肝脓肿等，而替加环素在组织中的浓度极高，故其能清除组织中的细菌，血液中细菌也可逐步清除。许多文献均有报道替加环素在血流感染中的疗效良好，如Neuner等[22]报道，替加环素对耐碳青酶烯类的肺炎克雷伯菌血流感染的成功率能达94%；Poulakou等[7]报道，替加环素在血流感染中的临床成功率为80%，细菌清除率为80%。在本研究中，替加环素治疗血流感染的成功率达55.6%(本研究中血流感染的例数较少)。

为了进一步提高疗效，Anthony等[23]指出，替加环素折点应选在MIC 1 mg/L，这样会有更好的临床反应。另外，Scheetz等[10]提出，替加环素可能需要更高的剂量，以提高血液中的浓度，这对CRAB或中介的鲍曼不动杆菌(CIRA)导致的血流感染有更好的疗效。更改折点、提高药物浓度可能进一步提高替加环素的疗效。

虽然替加环素在MDRAB感染中的疗效良好，但仍存在一些问题。本研究结果显示，替加环素的微生物清除率高于临床疗效，这可能与二重感染有关。34.6%(9/26)患者使用替加环素后，培养出铜绿假单胞菌，Shin等[24]在研究中也发现，铜绿假单胞菌感染发生率为29.6%。铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药，如将其应用在经验性抗感染治疗中，可能需加用针对铜绿假单胞菌的抗菌延误联合用药。另外出现了2例替加环素耐药的鲍曼不动杆菌，推测除碳青霉烯类暴露外，还存在替加环素暴露的问题。Reid等[25]认为，这可能是由外排泵机制导致。国内邓梅等[26]报道，活性外排泵AdeABC的出现在鲍曼不动杆菌耐替加环素中起重要作用,其主要原因是无性复合体92(CC92)的传播。当然这一机制仍需进一步阐明。还有其他报道指出[27]，未使用替加环素的患者也可能出现耐替加环素的鲍曼不动杆菌，可能是其他抗生素的选择压力所造成的，其中使用碳青霉烯的患者出现的比例更高。

替加环素是治疗鲍曼不动杆菌感染的一种新选择，更是治疗CRAB为数不多的选择之一，其临床疗效优于其他药物，但是如果更改其折点或增加药物剂量，同时在经验性治疗上联合用药，可能能进一步提高其疗效。

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