第二代抗精神病药物对精神分裂症患者心功能的影响

陶云海，施剑飞，江长旺，申变红，朱春燕

0 引言

第二代抗精神病药物(Second-generatin anti-psychties，SGAs)也称非传统、新型抗精神病药物[1]。根据国外大量的研究显示，第二代抗精神病药可明显减轻精神分裂症的阳性症状，同时还可以改善阴性症状、情感症状和认知损害[2]。同时这些药物的不良反应较小，患者能够更好地接受，愿意规律地服药，并在服药后使生活质量得到改善。但抗精神病药物还能够引发患者心脏的自主神经异常活动，同时精神分裂症患者本身通常伴有自主神经活性失调，因此，服用抗精神病药物可能会增加精神分裂症患者心脏自主神经活动异常，引起猝死的风险[3-4]。本研究针对自2011年1月至2013年12月经我院诊治的采用不同第二代抗精神病药物治疗的精神分裂症患者100例，观察药物对患者心功能的影响及其不良反应，现将结果总结如下。

1 一般资料

1.1 临床资料 选取自2011年1月至2013年12月经我院诊治的精神分裂症患者100例，其中男64例，女36例，年龄18～42岁，平均(33.4±8.5)岁。将其随机分为5组，分别为利培酮组20例，喹硫平组20例，奥氮平组20例，阿立哌唑组20例，齐拉西酮组20例。五组患者在年龄、性别、病程、受教育程度及PANSS总分方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。入组要求：①符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第3版(CCMD-3)精神分裂症的诊断标准；②PANSS≥60；③病程≤3年；④患者和家属愿意配合相关方案治疗。排除标准：①入组前1周内服用过抗精神病药物或1个月内注射过长效抗精神病药物；②躯体和脑器质性疾病者；③酒精和药物依赖者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤严重的攻击行为或自杀企图者等；⑥重大躯体疾病、酒或药物依赖者。

1.2 治疗方法 五组患者分别采用利培酮(Riperidone，剂量为2～6 mg/d，西安杨森制药厂，批号：131118576)、喹硫平(Quetiapine，剂量为300～750 mg/d，湖南洞庭药业公司，批号：B130527)、奥氮平(Olanzapine，剂量为5～20 mg/d，江苏豪森制药有限公司，批号：131103)、阿立哌唑(Aripiprazole，剂量为10～25 mg/d，成都康弘药业公司，批号：131017)、齐拉西酮(Ziprasidone，剂量为20～80 mg/d，江苏恩华药业公司，批号：20130911)。各组药物先从小剂量开始，1～2周内逐渐达到治疗剂量，总观察周期为3周，治疗后的第1、2、3周分别进行B超、肝肾功能、血象、血脂、血糖、水电解质、血清催乳素检查。

1.3 评价标准 所有患者用药前及用药后1、2、3周均采用运动平板试验对患者进行评估，运动平板试验采用Bruce方案，采用美国Marquette2000平板仪监测和记录，试验终止指标：达最大目标心率85%或出现心绞痛、明显ST段下移、血压下降、极度疲劳不能坚持运动和严重心律失常，即停止运动。在以R波为主导联，ST段水平型或下斜型压低≥0.1 mv，或ST段在运动前压低基础上再压低≥0.1 mv，并持续1 min以上为阳性。观察记录患者用药前后运动平板试验的结果，达亚极量心率时所需要的时间，达到目标心率或终止试验时的自我疲劳等级(人体疲劳等级是指主观体力感觉评分，分值为0～20分，分值越大疲劳感越重)及其他不良反应。

2 结果

2.1 五组患者用药前后运动平板试验的结果、达亚极量心率所需时间、自我疲劳等级比较 五组患者用药3周后运动平板试验阳性数、自我疲劳等级较用药前显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)。五组患者用药3周后达亚极量心率所需时间较用药前显著缩短，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

表1 五组患者用药前后达亚极量心率所需时间、自我疲劳等级比较

表2 五组患者用药前后运动平板试验结果比较(例)

2.2 五组患者的不良反应比较 喹硫平组、奥氮平组引起患者体重增加、血糖升高比其他药物组多，喹硫平组引起患者心动过速较其他药物组多，利培酮组、喹硫平组、奥氮平组引起过度镇静较其他药物组多，齐拉西酮组及喹硫平组引起患者QTc间期延长例数较其他组多，差异有统计学意义(P<0.05)。利培酮组(55%)、喹硫平组(65%)、奥氮平组(85%)不良反应发生率显著高于阿立哌唑组(30%)、齐拉西酮组(40%)，差异有统计学意义(P<0.05)。五组药物对精神分裂症患者心功能均有不同程度的影响，常见如心动过速、心动过缓、体位性低血压、心律失常、QTc间期延长，其中齐拉西酮引起的QTc间期延长较突出，但各药物组引起各种心血管系统不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 五组患者服药后发生不良反应情况比较(例)

3 讨论

第二代抗精神病药物主要作用于多巴胺受体，除此之外还具有较强的5羟色胺(5-HT2)受体的阻滞作用，因此被称为多巴胺(DA)-5-HT受体拮抗剂(SDAs)，SDAs包括氯氮平、喹硫平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑和齐拉西酮[5]。这一类药物较第一代抗精神病药物对锥体外系的不良反应轻，可以有效治疗难治性急、慢性精神分裂症患者，在临床上得到了广泛应用。在临床疗效显著的同时，第二代抗精神病药物也会对心脏产生一些不良反应。这些药物具有抗胆碱能作用，从而导致患者窦性心动过速，反之通过α1受体降血压，引起反射性窦性心动过速[6-7]。在本研究中，喹硫平不具有抗胆碱能作用，但是具有低血压效应，因此，引起患者心动过速例数较多，奥氮平、利培酮等药物抗胆碱能作用较弱，很少改变心率[8]。第二代抗精神病药物通过影响患者K+、Mg2+通道及发挥奎尼丁样作用，可以使心电图出现可逆性非特异性改变[9-10]，如ST-T波改变、T波平坦或倒置，这些改变不影响患者服用药物，若出现Q-T间期延长和尖端扭转性室速，则应停止服用药物。本研究中，齐拉西酮和喹硫平是延长QTc间期的危险因素，齐拉西酮组及喹硫平组引起患者QTc间期延长例数较其他组多。因此在服用此类药物前，应详细询问患者心脏病史、用药史等，必要采用心脏查体、心电图、运动平板试验等必要方法。本研究采用运动平板试验对患者服药前后的心功能进行测定。五组患者用药3周后，运动平板试验阳性数、自我疲劳等级较用药前显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)。五组患者用药3周后，达亚极量心率所需时间较用药前显著缩短，差异有统计学意义(P<0.05)。运动平板试验又称运动负荷试验，具有完全无创、操作简单的优点，是通过运动增加心脏负荷从而诱发心肌缺血，出现缺血性心电图改变的试验方法[11]。运动平板试验不仅可以检查患者心电图，而且进一步检查患者心脏储备功能，可以较好地评价患者用药前后心功能情况。

本研究主要采用喹硫平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑和齐拉西酮治疗患者精神分裂症，氯氮平作为目前临床治疗精神分裂症的主要药物，其临床疗效显著的同时价格便宜，但其同样可以引起许多不良反应。由表2可知，奥氮平引起精神分裂症患者的不良反应最多，主要是体重增加、血糖升高、过度镇静、锥体外系症状；喹硫平组、奥氮平组引起患者体重增加、血糖升高比其他药物组多，喹硫平组引起患者心动过速较其他药物组多，利培酮组、喹硫平组、奥氮平组引起过度镇静较其他药物组多，齐拉西酮组及奎硫平组引起患者QTc间期延长例数较其他组多，差异有统计学意义(P<0.05)。利培酮组、喹硫平组、奥氮平组引起的不良反应发生率显著高于阿立哌唑、齐拉西酮组，差异有统计学意义(P<0.05)。五组药物对精神分裂症患者心功能均有不同程度的影响，常见如心动过速、心动过缓、体位性低血压、心律失常、QTc间期延长。其中齐拉西酮引起的QTc间期延长较突出。但各药物组引起各种心血管不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。喹硫平可以引起过度镇静，同时可引发室上性心动过速、体位性低血压、心律失常等[12]。临床上若患者发生上述不良反应，应暂时停用喹硫平。利培酮也可以引起过度镇静和锥体外系反应，但是它还会引起催乳素增高和性功能障碍。催乳素增高会使女性出现闭经、溢乳，男性出现性功能障碍和乳房发育[13]，因此应格外注意。奥氮平可以引起体重增加、血糖升高、过度镇静及较少的锥体外系症状。当然本研究还有一定的局限性，如周期较短、样本量小，再加上抗精神病类药物属于长期用药者居多，因此有待于大样本、长期的深入研究未验证。

综上所述，第二代抗精神病药物较传统抗精神病药物具有不良反应少等优点，可以显著减轻精神分裂症患者的阳性症状，改善患者阴性症状、情感症状和认知损害，但是它还会引起精神分裂症患者的心功能改变，如心动过速、心动过缓、ST-T波改变、T波平坦或倒置等，同时具有多种不良反应，其中利培酮、喹硫平、奥氮平引起不良反应较多，临床上应加以注意。

参考文献：

[1] 张玄,赵幸福,袁国桢,等.第二代抗精神病药物的有效性[J].中国医药导报,2013,10(21):44-46.

[2] LammersL,Zehm B,Williams R.Risperidone long-acting injection in Schizophrenia Spectrum Illnesses compared to first generation depot antipsychotics in an outpatient setting in Canada[J].BMC Psychiatry,2013,13(1):155.

[3] 邓文,徐彩霞,王建国,等.不同第二代抗精神病药物对精神分裂症患者心率变异性影响[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(11):680-682.

[4] 梁英,于欣.第二代抗精神分裂症药物对体重与代谢的影响[J].神经疾病与精神卫生,2013,13(1):54-56.

[5] 崔菁.阿立哌唑与利培酮治疗首发精神分裂症的对照研究[J].中国药物与临床,2012,12(6):787-789.

[6] 杨晓敏,张红霞,王慧芳,等.利培酮、奥氮平和喹硫平治疗未服药的精神分裂症患者的疗效和不良反应:1年自然观察研究[J].上海精神医学,2011,23(3):137-147.

[7] Leung JY,Barr AM,Procyshyn RM,et al.Cardiovascular side-effects of antipsychotic drugs:the role of the autonomic nervous system[J].Pharmacol Ther,2012,135(2):113-122.

[8] 陈朋月,金霞芳,李岗,等.抗精神病药物对心电图影响的大样本调查[J].精神医学杂志,2011,24(3):222-223.

[9] 兰庆榜,黄海燕,陶世武,等.3种非典型抗精神病药对精神分裂症患者心电图的影响[J].临床精神医学杂志,2011,21(4):267-269.

[10]邓文,徐彩霞,王建国,等.精神分裂症患者的心率变异性影响因素研究进展[J].中国医药导报,2012,9(30):33-34,37.

[11]张存新,毛积分,李孝华,等.运动平板试验诊断无症状心肌缺血的临床价值[J].武警医学,2012,23(7):596-598.

[12]官丹蕊,卓东炳.第二代抗精神病药物不良反应的比较研究[J].海南医学,2011,22(11):46-48.

[13]苏金哥,郭红丽,王秀芳,等.精神药物的不良反应[J].临床精神医学杂志,2012,22(1):69-70.