介入治疗中心肌无复流的研究进展*

王现涛综述，李浪审校

介入治疗中心肌无复流的研究进展*

王现涛综述，李浪审校

心肌无复流是指急性心肌梗死患者通过经皮冠状动脉介入治疗，其梗死相关动脉再通后，梗死相关动脉支配区域心肌组织无灌注或灌注不良的现象。再灌注策略的改善降低了急性ST段抬高型心肌梗死的死亡率，但仍有5%～50%不等的患者存在无复流现象，其具体发病机制包括远端微栓塞、缺血性损伤、再灌注损伤以及冠状动脉微循环对损伤的个体差异。准确检测无复流至关重要，因为其与不良心室重构、患者远期预后独立相关。

无复流；心肌梗死；ST段抬高型心肌梗死；微血管功能障碍

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的处理关键在于尽快恢复梗死心肌灌注。与溶栓相比急诊直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）有许多优点，包括梗死相关动脉开通率高、冠状动脉血流分级高，因此可以显著减少梗死面积，改善临床结局以及远期预后。但研究显示仍有5%～50%不等的患者直接PCI开通罪犯血管后，冠状动脉微血管却未得到有效灌注[1]。无复流的诊断可以通过血管造影、心电图、核素显像、心肌声学造影或心肌磁共振成像（CMR）。研究发现存在无复流的患者早期梗死并发症、不良心室重构、晚期心力衰竭再住院率及死亡率均较高[2]。现综述介入治疗中心肌无复流的发病机制及诊疗进展。

1 无复流的评估

评估微血管功能及梗死相关动脉是否通畅有多种方法，其中血管造影评估包括心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级（TFG），TIMI心肌灌注分级（TMPG），心肌呈色分级（MBG）和校正的TIMI计帧数（CTFC）。体表心电图ST段回落指数、碎裂QRS波也可以用来评估心肌无复流。微循环阻力指数（IMR）是一种新型早期检测微血管功能的方法。

1.1血管造影评估

在过去的20年，TIMI血流分级一直被用于评估血管造影后的临床结局。TIMI血流分级与临床结局包括死亡率之间明显相关[3]。但这种评估方法受观察者主观差异影响较大，比如左前降支相对较长因此更容易观察到TIMI血流分级 2级，而右冠状动脉则更容易观察到TIMI血流分级 3级，这也许是TIMI血流分级3级患者死亡率相对较低的一个原因。

校正的TIMI计帧数是一种比较客观准确的冠状动脉血流指数。由于校正的TIMI计帧数需要依赖微血管的阻力来测量心外膜血流，因此可以用来反映微循环功能。校正的TIMI计帧数与直接PCI术后临床结局相关，且校正的TIMI计帧数是左心室功能改善的强烈预测因子。

TIMI心肌灌注分级根据心肌对造影剂的清除分为0到3级：0级：无心肌灌注；1级：有少量心肌灌注；2级：中度心肌灌注；3级：正常心肌灌注。心肌呈色分级根据心肌着色强度也分为0到3级：0级：无心肌着色；1级：有少量心肌着色；2级：中度心肌着色；3级：正常心肌着色。如果心肌着色持续不退，表明造影剂可能泄漏至血管外，此时为0级。研究发现，TIMI心肌灌注分级和心肌呈色分级受损（0～2级）与主要不良心脏事件（MACE）相关[4，5]。以血管造影技术为基础的TIMI心肌灌注分级和心肌呈色分级简便实用，可与TIMI血流评估同步进行。

1.2心电图评估

体表心电图ST段回落指数（STR）是临床医生评估心肌再灌注最简单易行的方法。ST段回落指数的分类方法有很多种，但是最常见的分类方法如下：不完全回落：ST段回落指数＜ 30%；部分回落：ST段回落指数 30%～70%；完全回落：ST段回落指数≥70%。再灌注的造影评估基于微血管的物理通畅度，而体表心电图反映的是心肌灌注的功能状态。最近研究发现，常规十二导联心电图中碎裂QRS波（fragmented QRS complex， fQRS）可预测冠状动脉微血管阻塞严重程度及范围[6]。

1.3冠状动脉血流评估

STEMI人群中冠状动脉血流储备分数（FFR）的价值一直备受争议。由于血流储备分数是心外膜动脉和微循环共同作用的结果，因此其评估结果不稳定。而微循环阻力指数可重复定量精确评估冠状动脉微循环，其优点是只反映微循环阻力，不受心外膜血管的影响。目前临床主要使用的压力导丝离末端3 cm处有压力感受器和温敏感受器，在导丝体部有另一温敏感受器。导丝送达心外膜冠状动脉远端，记录压力感受器读数（Pd）。通过指引导管注射室温生理盐水，根据热稀释曲线记录液体两温敏感受器之间的时间（T），Pd与T的乘积即微循环阻力指数。研究发现微循环阻力指数与心肌损伤和左心室功能相关[7]。微循环阻力指数可作为临床结局的预测指标。心肌梗死后直接PCI的患者，微循环阻力指数居高不下提示微循环灌注不良，存活心肌较少，术后心电、心功能的恢复较差。且微循环阻力指数的预后价值独立于反映心外膜血管功能的血流储备分数。

1.4心肌磁共振成像评估

包括首过灌注和延迟钆显像两类方法，均是利用钆分子检测微血管闭塞的技术。首过灌注成像是指团注方式注射外源性对比剂Gd-DPTA，配合快速成像序列获得对比剂首过心肌的图像。心肌钆对比剂的浓度主要由冠状动脉灌注决定。首过灌注成像不仅能早期准确发现心肌灌注改变，而且可以观察局部和整体冠状动脉血流量。延迟钆显像技术在静脉注射造影剂10～15 min便可发现不可逆转的心肌损害，其对梗死心肌有高度敏感性。心肌磁共振成像检查一般应在急性心肌梗死后1周内进行。研究发现，急性心肌梗死后1周内左心室射血分数、梗死面积、微血管闭塞、心肌组织水肿程度发生显著改变，此时的心肌磁共振成像结果对梗死面积及左心室功能的预测价值较大[8]。心肌磁共振成像在评价无复流方面比血管造影的心肌呈色分级结果更加精确，在梗死后早期提供更多重要信息，包括左心室功能和心肌生存能力。

1.5心肌声学造影评估

心肌声学造影技术将微气泡（＜5 μm）造影剂注入微循环并成像。与红细胞的流变特性相似，微气泡可以作为血管内示踪剂在冠状动脉微血管中自由流动，而闭塞的微血管则缺少造影微泡的对比。由此可以经超声显影，显示出心肌无复流的范围。研究发现，与持续性ST段抬高和心肌呈色分级相比，心肌声学造影评估的微血管损伤结果是ST段抬高型心肌梗死后左心室重构最强有力的预测因子[9]。

2 无复流的病生机制及相应治疗

2.1远端栓塞

多种物理因素的作用，包括病变斑块和血栓引起的远端栓塞，共同导致无复流现象的发生。急性心肌梗死的发病机制包括粥样斑块破裂，脂质团块在血液中引起血栓形成。急性动脉炎症引起血小板、炎性细胞和胆固醇物质微粒聚集。直接PCI中急性斑块表面覆盖的血栓也极易形成栓塞。有研究报道犯罪血管高血栓负荷可预测远端栓塞[10，11]，但是直接PCI中使用远端栓塞保护装置并没有改善临床结局[12，13]。血栓抽吸在直接PCI中的获益已被证实，其原因最可能是远端栓塞的减少[14-16]。我们期待最新的大型随机对照试验TOTAL研究[17]和PATA ST段抬高型心肌梗死研究[18]能够给我们带来更加振奋人心的消息。

血小板活化是血栓形成的关键因素，因此成为治疗的靶标。研究发现ST段抬高型心肌梗死患者服用阿司匹林后血管造影显示血栓负荷降低[19]，直接PCI前600 mg氯吡格雷预处理的患者使用糖蛋白IIb/ IIIa受体拮抗剂替罗非班，30天及1年主要临床终点（主要不良心脏事件、全因死亡率、再次心肌梗死、中风、再次血运重建）指标明显改善，且并未增加出血风险[20]。

活化凝血级联反应通过形成纤维蛋白和闭塞性血栓在ST段抬高型心肌梗死中发挥作用，并被认为参与无复流的发病机制。肝素通过灭活凝血酶和蛋白酶如Xa因子，减少血栓播散，可以有效降低远端栓塞导致的无复流。直接凝血酶抑制剂如比伐卢定，已在许多心脏介入导管室替代肝素常规使用。

2.2缺血—再灌注损伤

2.2.1缺血相关损伤

直接PCI中无复流的关键预测因素是局部缺血时间和缺血范围。动物模型中发现冠状动脉闭塞的持续时间与心肌坏死程度之间存在直接关联，再灌注时间越长，无复流发生率及其缺血范围也越大[21]。缺血相关损伤主要导致内皮细胞和心肌细胞的损伤。毛细血管腔闭塞存在两种因素，内皮细胞突起和心肌细胞肿胀导致的微血管压缩。局部缺血范围是无复流的另一个重要决定因素。Iwakura等[22]研究发现，左前降支较其他心外膜冠脉无复流发生率高。Uyarel等[23]发现无复流的发生率与心电图和超声心动图评估的心肌缺血范围相关。这些结果证实大面积的缺血范围是无复流的重要预测因子。

2.2.2再灌注相关损伤

再灌注损伤参与无复流发生是一个复杂过程。再灌注时，冠状动脉微循环中存在大量的中性粒细胞和血小板。炎性介质、血小板、中性粒细胞和内皮细胞之间复杂的相互作用导致氧自由基释放，冠状动脉微循环持续血管收缩，超氧化物高负荷的炎症反应，在再灌注损伤中达到顶峰。再灌注损伤的一个主要机制为中性粒细胞和血小板引起冠状动脉微循环机械性闭塞，氧自由基和蛋白酶释放，并最终导致内皮细胞和间质损害[24]。受损的内皮细胞、中性粒细胞及血小板释放大量组织因子，导致冠状动脉微血管持续强烈收缩。中性粒细胞是长时间缺血后再灌注时体内氧化应激的主要来源之一，中性粒细胞计数与直接PCI后微血管损伤程度相关[25，26]。因此，抑制中性粒细胞功能，特别是中性粒细胞介导的血管内皮细胞损伤，可能是防治再灌注损伤的关键。研究发现，无复流患者直接PCI术前体内抗氧化剂维生素C、维生素E和谷胱甘肽过氧化物酶水平较低[27]。内皮素-1，是已知最强的冠状动脉血管收缩剂，可以增强中性粒细胞对内皮细胞的粘附并诱导无复流中细胞弹性蛋白酶和一些关键因子的释放。最近研究发现，入院后内皮素-1基线水平是无复流的独立预测因子[28]。动物模型研究发现，选择性内皮素-1拮抗剂对无复流现象存在获益[29]。另外，再灌注损伤也可能直接引起心肌细胞不可逆损害。在局部缺血期，心肌细胞内钙超载，同时线粒体通透性转换孔（m-PTP）开放，二者相互作用进一步增强钙超载。因此，线粒体通透性转换孔封闭是无复流潜在的治疗靶点。

2.3微循环损伤的个体易感性

先天性或获得性冠状动脉微循环损伤的个体易感性，均能影响无复流的严重程度。研究发现糖尿病与直接PCI术后微血管再灌注损伤相关，动物实验发现高胆固醇血症通过加重内皮细胞氧化应激而加剧再灌注损伤[30，31]。研究发现对急性心肌梗死患者在入院前行远端缺血预适应，可以提高心肌挽救指数，对微循环功能似乎存在获益[32]。此外，他汀类药物早期干预治疗急性心肌梗死患者可明显降低直接PCI无复流的发生率[33，34]。

3 其他治疗措施

尼可地尔是三磷酸腺苷敏感性K+离子通道开放剂。直接PCI前使用尼可地尔预处理与心肌再灌注及左心室功能改善相关，但缺乏确切的临床获益[35]。结扎冠状动脉再灌注动物实验模型中同样发现，尼可地尔可以减少梗死面积，同时降低心律失常发生率。腺苷是一种内源性的核苷，可以拮抗血小板和中性粒细胞，减低钙超载和氧自由基生成，扩张冠状动脉，改善冠脉血流。最近的一项荟萃分析结果显示直接PCI中使用腺苷并不能较少无复流的发生[36]。有研究发现冠状动脉内注射硝普钠可以改善心肌灌注，减少梗死面积[37]。另一项临床研究显示ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI中冠状动脉内注射维拉帕米可以有效降低心血管事件，改善心肌无复流[38]。

防治无复流的治疗措施尚缺乏大样本随机对照试验的结果支持。根据临床经验，目前最有效且最常使用的治疗方案仍然是血栓抽吸和糖蛋白 IIb/IIIa受体拮抗剂，从上游控制无复流现象的发生。无复流一旦发生，将难以被逆转。根据血管造影结果将患者进行危险分层，采取个体化治疗措施，尤其是急性冠脉综合征粥样硬化病变较重，血栓负荷较高的患者。如果微血管功能障碍仍然存在，可以尝试腺苷、维拉帕米或硝普钠。

4 小结

心肌无复流是治疗急性心肌梗死亟需解决的难题。虽然近年来再灌注治疗策略已取得很大进步，但是无复流的发生将导致临床结局恶化。由于其发病机制复杂且各因素间存在相互作用，个体化治疗策略将是更好的选择。随着实验室无复流预测技术的发展，对高风险患者进行早期检测将有望成为可能。定量检测微血管闭塞心肌显像技术的发展，将有可能出现新的无复流防治评价指标。

[1] Rezkalla SH, Kloner RA. Coronary no-reflow phenomenon: from the experimental laboratory to the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv, 2008, 72: 950-957.

[2] Harrison RW, Aggarwal A, Ou FS, et al. Incidence and outcomes of no-reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention among patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol, 2013, 111: 178-184.

[3] Vogt A, von Essen R, Tebbe U, et al. Impact of early perfusion status of the infarct-related artery on short-term mortality after thrombolysis for acute myocardial infarction: retrospective analysis of four German multicenter studies. J Am Coll Cardiol, 1993, 21: 1391-1395.

[4] Gibson CM, Pride YB, Buros JL, et al. Association of impaired thrombolysis in myocardial infarction myocardial perfusion grade with ventricular tachycardia and ventricularfibrillation followingfibrinolytic therapy for ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 546-551.

[5] Appelbaum E, Abraham JM, Pride YB, et al. Association of Thrombolysis in Myocardial Infarction Myocardial Perfusion Grade with cardiovascular magnetic resonance measures of infarct architecture after primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Am Heart J, 2009, 158: 84-91.

[6] Lorgis L, Cochet A, Chevallier O, et al. Relationship Between Fragmented QRS and No-Reflow, Infarct Size, and Peri-Infarct Zone Assessed Using Cardiac Magnetic Resonance in Patients With Myocardial Infarction. Can J Cardiol, 2014, 30: 204-210.

[7] Fearon WF, Shah M, Ng M, et al. Predictive value of the index of microcirculatory resistance in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 560-565.

[8] de Waha S, Desch S, Eitel I, et al. Impact of early vs. late microvascular obstruction assessed by magnetic resonance imaging on long-term outcome after ST-elevation myocardial infarction: a comparison with traditional prognostic markers. Eur Heart J, 2010, 31: 2660-2668.

[9] Galiuto L, Garramone B, Scara A, et al. The extent of microvascular damage during myocardial contrast echocardiography is superior to other known indexes of post-infarct reperfusion in predicting left ventricular remodeling: results of the multicenter AMICI study. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 552-559.

[10] Yip HK, Chen MC, Chang HW, et al. Angiographic morphologic features of infarct-related arteries and timely reperfusion in acute myocardial infarction: predictors of slow-flow and no-reflow phenomenon. Chest, 2002, 122: 1322-1332.

[11] Limbruno U, De Carlo M, Pistolesi S, et al. Distal embolization during primary angioplasty: histopathologic features and predictability . Am Heart J, 2005, 150: 102-108.

[12] De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, et al. Adjunctive mechanical devices to prevent distal embolization in patients undergoing mechanical revascularization for acute myocardial infarction: a metaanalysis of randomized trials. Am Heart J, 2007, 153: 343-353.

[13] Kelbaek H , Terkelsen CJ , Helqvist S, et al. Randomized comparison of distal protection versus conventional treatment in primary percutaneous coronary intervention: the drug elution and distal protection in ST-elevation myocardial infarction (DEDICATION) trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 899-905.

[14] 陈春望, 程勇, 张荣林, 等. 替罗非班联合血栓抽吸对接受经皮冠状动脉介入治疗的急性ST 段抬高性心肌梗死患者的梗死相关动脉血流和心功能的影响. 中国循环杂志, 2013, 28: 595-598.

[15] Woo SI, Park SD, Kim DH, et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention for preserving the index of microcirculatory resistance: a randomised study. EuroIntervention, 2014, 9: 1057-1062.

[16] Svilaas T, Vlaar PJ, van der Horst IC, et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2008, 358: 557-567.

[17] Jolly SS, Cairns J, Yusuf S, et al. Design and rationale of the TOTAL trial: A randomized trial of routine aspiration ThrOmbecTomy with percutaneous coronary intervention (PCI) versus PCI ALone in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary PCI. Am Heart J, 2014, 167: 315-321.

[18] Orlic D, Ostojic M, Beleslin B, et al. The randomized physiologic assessment of thrombus aspiration in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction trial (PATA STEMI): study rationale and design. J Interv Cardiol, 2014, 27: 341-347.

[19] Niccoli G, Burzotta F, Galiuto L, et al. Myocardial no-reflow in humans. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 281-292.

[20] Mrdovic I, Savic L, Lasica R, et al. Efficacy and safety of tirofibansupported primary percutaneous coronary intervention in patients pretreated with 600 mg clopidogrel: results of propensity analysis using the Clinical Center of Serbia STEMI Register. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2014, 3: 56-66.

[21] Reimer KA, Lowe JE, Rasmussen MM, et al. The wavefront phenomenon of ischemic cell death. 1. Myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs. Circulation, 1977, 56: 786-794.

[22] Iwakura K, Ito H, Kawano S, et al. Predictive factors for development of the no-reflow phenomenon in patients with reperfused anterior wallacute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2001, 38: 472-477.

[23] Uyarel H, Cam N, Okmen E, et al. Level of Selvester QRS score is predictive of ST-segment resolution and 30-day outcomes in patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention. Am Heart J, 2006, 151: e1-7.

[24] Reffelmann T, Kloner RA. The no-reflow phenomenon: a basic mechanism of myocardial ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol, 2006, 101: 359-372.

[25] Niccoli G, Burzotta F, Galiuto L, et al. Myocardial no-reflow in humans. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 281-292.

[26] Taka Hashi T, Hiasa Y, Ohara Y, et al. Relation between neutrophil counts on admission, microvascular injury, and left ventricular functional recovery in patients with an anterior wall first acute myocardial infarction treated with primary coronary angioplasty. Am J Cardiol, 2007, 100: 35-40.

[27] Matsumoto H, Inoue N, Takaoka H, et al. Depletion of antioxidants is associated with no-reflow phenomenon in acute myocardial infarction. Clin Cardiol, 2004, 27: 466-470.

[28] Niccoli G, Lanza GA, Shaw S, et al. End othelin-1 and acute myocardial infarction: a no-reflow mediator after successful percutaneous myocardial revascularization. Eur Heart J, 2006, 27: 1793-1798.

[29] Galiuto L, DeMaria AN, del Balzo U, et al. Ischemia-reperfusion injury at the microvascular level: treatment by endothelin A-selective antagonist and evaluation by myocardial contrast echocardiography. Circulation, 2000, 102: 3111-3116.

[30] Collet JP, Montalescot G. The acute reperfusion management of STEMI in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes Vasc Dis Res, 2005, 2: 136-143.

[31] Golino P, Maroko PR, Carew TE. The effect of acute hypercholesterolemia on myocardial infarct size and the no-reflow phenomenon during coronary occlusion-reperfusion. Circulation, 1987, 75: 292-298.

[32] Botker HE, Kharbanda R, Schmidt MR, et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial. Lancet, 2010, 375: 727-734.

[33] 张北玉, 刘灿君, 孙爽, 等. 瑞舒伐他汀早期干预治疗对急性心肌梗死患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗中冠状动脉血流的影响.中国循环杂志, 2013, 28: 270-273.

[34] Li XD, Yang YJ, Hao YC, et al. Effect of pre-procedural statin therapy on myocardial no-reflow following percutaneous coronary intervention: a meta analysis. Chin Med J (Engl), 2013, 126: 1755-1760.

[35] Wu M, Huang Z, Xie H, et al. Nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2013, 8: e78231.

[36] Aung Naing K, Li L, Su Q, et al. Adenosine and verapamil for noreflow during primary percutaneous coronary intervention in people with acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 6: CD009503.

[37] Zhao YJ, Fu XH, Ma XX, et al. Intracoronary fixed dose of nitroprusside via thrombus aspiration catheter for the prevention of the no-reflow phenomenon following primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction. Exp Ther Med, 2013, 6: 479-484.

[38] Fu Q, Lu W, Huang YJ, et al. Verapamil reverses myocardial no-reflow after primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction. Cell Biochem Biophys, 2013, 67: 911-914.

2014-03-05）

（编辑：漆利萍）

国家自然科学基金资助项目（81160046）

530021 广西壮族自治区南宁市，广西医科大学第一附属医院 心内科

王现涛 硕士研究生 主要从事冠心病防治及介入治疗研究 Email:wxt20110725@126.com 通讯作者：李浪 Email:drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2014）12 -1054-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12 .024