硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床应用

蒋艳+叶翎

【关键词】硼替佐米；蛋白酶体抑制剂；多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性肿瘤，来源于B淋巴细胞，表现主要为贫血、M蛋白、骨骼破坏、肾功能受损等，好发于中老年人群，异质性很强，在疾病的进展速度、治疗反应及预后等有很大差异。伴随新的靶向药物在临床中的不断应用，使MM缓解率得到明显提高，生存期得到改善，由过去的3～4年延长到目前的5～7年[1-2]。2003年硼替佐米（Bortezomib）被批准用于MM的治疗，成为第一个被准许用于临床的蛋白酶体抑制剂，效果较好。

硼替佐米的作用机制

26S蛋白酶体是一种蛋白质复合体，降解与泛素结合的蛋白质，使细胞内多级信号串联收到影响。因此，蛋白酶体成为抗肿瘤治疗的重要靶点。硼替佐米是一个具有高度选择性的26S硼酸盐，选择性和蛋白酶活性位点的苏氨酸的结合，可逆地抑制26S亚基的胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶活性，且有高度特异性，使泛素化的蛋白质不被降解来进行抗肿瘤。MM细胞分泌大量球蛋白，MM的靶向治疗通过调节微环境，使MM细胞和骨髓基质细胞之间的相互作用被阻断，或直接作用于MM细胞内的关键信号传导通路，达到控制瘤细胞增殖、诱导凋亡的效果。研究表明，硼替佐米可以导致MM细胞凋亡，阻止细胞黏附在微环境中，抑制肿瘤细胞的生长、存活、耐药和迁移。

抑制NF-κB活性：NF-κB是Rel家族成员，可因NF-κB抑制剂（IκB）的阻留失去活性，MM细胞中NF-κB的活动明显增强，具有促生长和抗凋亡的作用。硼替佐米通过稳定IκB来抑制NF-κB的活性，阻止其向核内转移，继而阻断白细胞介素-6（IL-6）、细胞生长因子、血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）、血管内皮细胞与骨髓间质细胞（BMSC）的黏附，使瘤细胞凋亡。总之，硼替佐米抑制NF-κB的活化，既作用于MM细胞，也作用于BMSC。

上调p21和p27蛋白水平：P21和p27蛋白为细胞周期依赖性激酶抑制物，在瘤细胞中，经过泛素蛋白酶体途径得到清除，导致组织异常增生。硼替佐米可诱导p21以及p27蛋白的累积，使细胞停滞在G1期，无法进入S期，从而导致MM细胞周期停止。

MM中位生存期大约为3年，采用常规化疗，完全缓解率（CR）不足10%

尽管大剂量化疗联合造血干细胞移植、沙利度胺及其衍生物的广泛应用，使生存期得以延长，但MM仍无法治愈，所以新型化疗药的使用成为提高本病疗效的关键。

初治多发性骨髓瘤患者：以硼替佐米为基础的化疗对于初治的MM患者是一种疗效确切的新的治疗之选。孙园园等报道了以硼替佐米联合VAD（长春新碱+吡柔比星+地塞米松）方案治疗初治患者15例[3]，其中CR 3例，接近完全缓解（nCR）5例，CR+nCR 8例，总反应率为100%，总有效率为86.7%，效果显著。研究表明，硼替佐米初治效果较好的MM患者，再次给予硼替佐米治疗反应率仍较高，总有效率为60.5%，其中CR率为6.5%。

化疗后序贯自体造血干细胞移植患者：以硼替佐米为基础，联合地塞米松及阿霉素在初治MM中具有较好疗效，且硼替佐米作为诱导治疗，不影响序贯自体造血干细胞的动员、采集及移植后的造血重建，诱导治疗后序贯ASCT可以进一步提高CR/nCR率，同传统治疗相比，患者的总生存（OS）期、疾病无进展生存（PFS）期明显延长，特别对于年轻、适合ASCT的患者，中位生存期可延长到8～10年[4-6]。

复发多发性骨髓瘤患者：新药的应用使MM患者的生存期不断延长，复发患者的比例也逐渐增多，该部分患者临床表现复杂，加上出现继发性多重耐药，治疗起来比较困难。针对复发患者，首先需制定合理的治疗目标，如果一般状况良好，应尽量获得最大程度地缓解，延长生存期；如患者处于疾病的终末期，一般状况很差，则应把控制疾病进展和提高生活质量作为治疗目标。硼替佐米起效迅速，可以在最短时间内缓解患者的临床症状，故常推荐硼替佐米治疗MM复发患者。VISTA试验发现，初始治疗使用硼替佐米的患者，复发后硼替佐米再治疗，至少有47%的患者获得PR，且3～4级不良反应发生率低，也不会增加MM的耐药性，毒性也未出现累积现象[7]。

伴肾功能损害患者：肾功能损害是MM患者常见的并发症之一。严重的肾功能损害与高感染率、死亡率相关[8]。硼替佐米在MM的治疗中疗效显著[9-10]，而且由于其主要经过肝脏细胞色素P450酶氧化代谢失活，在尿中基本无活性物质存在，因此肾功能损害的患者应用也很安全。既往的研究显示在肾功能损害的患者中应用硼替佐米是安全有效的，而且还能改善患者的肾功能[11]。

硼替佐米的不良反应及处理

众所周知，所有的化疗药物在发挥治疗作用时，均有其不良反应。由于硼替佐米的靶点众多，尽管其为靶向治疗药物，也存在不良反应，疲乏、胃肠道反应、体位性低血压、血细胞减少和周围神经病变（PN）较常见。

疲乏：往往开始于用药早期，且持续存在，试用小剂量激素和减少硼替佐米剂量可改善。

PN：在复发的患者中常见，发生率为35%～37%，其中9%～13%为≥3级。处理的方法包括减低硼替佐米的剂量[12]、调整间隔时间、停用或者使用抗焦虑类、抗抑郁类及适量补充维生素，也可采取皮下给药的方式减少PN的发生[13]。

血液学毒性：可引起血小板减少，发生机制是通过抑制血小板出芽来影响巨核细胞的血小板生成，与药物使用周期性有关，停止治疗后可迅速恢复，严重的出血事件较少，如出现可输注血小板，而不必减少药物的剂量。

硼替佐米的未来展望

蛋白酶体是一类新的肿瘤治疗分子靶点，蛋白酶体抑制剂使肿瘤的靶向治疗得以实现。硼替佐米作为第1代蛋白酶体抑制剂，在初治或复发、难治的MM患者中，具有良好的临床效果，并与其他药物联合应用方案灵活，更利于临床使用。随着新药的研发，相信未来MM的治疗前景更加广阔，MM成为可治愈疾病也将成为现实。

参考文献

[1]陈文明，黄晓军，李娟.多发性骨髓瘤现状与进展.北京：人民军医出版社，2010：66-68.

[2]侯健，李建勇，邱录贵.多发性骨髓瘤理论与实践第2版.上海：上海科学技术出版社，2011：113-128.

[3]孙园园，潘静.硼替佐米联合VAD方案初治多发性骨髓瘤的临床观察[J].中国药房，2011，22（10）：903-905.

[4]Harousseau JL，Attal M，Avet-Loiseau H，et al.Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamehtasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma：results of the IFM 2005-01 phase Ⅲ trial.J Clin Oncol，2010，28：4621-4629.

[5]Cavo M，Tacchetti P，Patriarca F，et al.Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before，and consolidation therapy after，double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosedmultiple myeloma：a randomized phase 3 study.Lancet，2010，376：2075-2085.

[6]Rosinol L，Oriol A，Teruel AI，et al.Superiority of bortezomib，thalidomide and dexamethasone（VTD）as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma：a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study.Blood，2012，120：1589-1596.

[7]Spicka I，Mateos MV，Redman K，et al.An overview of the VISTA trial：newly diagnosed，untreated patients with multiple myeloma ineligible for stem cell transplantation.Immunotherapy，201l，3：1033-1040.

[8]Kleber M，Ihorst G，Deschoer B，et al.Detection of renal impairment as one specific comorbidity factor in multiple myeloma：multicenter study in 198 consecutive patients.Eur J Haematol，2009，83：519-527.

[9]Dimopoulos MA，Roussou M，Gavriatopoulou M，et al.Reversibility of renal impairment in patients with multiple myeloma treated with bortezomib-based regiments：identification of predictive factors Clin Lymphoma Myeloma，2009，9：302-306.

[10]Ludwig H，Drach J，Graf H，et al.Reversal of acute renal failure bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma.Haematologica，2007，92：1411-1414.

[11]Ludwig H，Adam Z，Hajek R，et al.Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma：results of a phase II study.J Clin Oncol，2010，28：4635-4641.

[12]Millennium Pharmaceuticals Inc.VelcadeTM（bortezomib）for injection.Prescibing information[M].Cambridge：Millennium Pharmaceuticals，Inc，2004.

[13]庄俊玲.多发性骨髓瘤治疗策略进展[J].中国实用内科杂志，2012，32（3）：163-166.

第一作者：蒋艳，在读研究生，现就读于济南大学医学与生命科学学院。联系电话15854799566

通讯作者、审校人：叶翎，主任医师，工作于济宁市第一人民医院。