加味知柏地黄汤联合维格列汀治疗2型糖尿病疗效观察

陈玲玲，陆文松，胡竹平，李佑生

(1. 广东省深圳市人民医院/暨南大学第二临床医学院，广东 深圳 518020；2. 广东省翁源县人民医院，广东 翁源 512600)

加味知柏地黄汤联合维格列汀治疗2型糖尿病疗效观察

陈玲玲1，陆文松1，胡竹平2，李佑生1

(1. 广东省深圳市人民医院/暨南大学第二临床医学院，广东 深圳 518020；2. 广东省翁源县人民医院，广东 翁源 512600)

目的 观察加味知柏地黄汤联合维格列汀治疗2型糖尿病的临床疗效。方法将50例早期2型糖尿病患者随机分为对照组与治疗组，每组25例。对照组给予维格列汀口服，治疗组予维格列汀及加味知柏地黄汤口服，2组疗程均为12周。观察2组治疗前后中医证候积分、体质量指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖曲线下面积(AUCGLU)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)等指标的变化情况。结果 治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。2组治疗后FBG、2hPG、HbA1c、AUCGLU均有下降(P均<0.05)，2组间比较无显著性差异。2组治疗后HOMA-IR、HOMA-β均有显著下降(P均<0.01)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.01)。2组治疗后BMI无显著性差异。2组治疗后中医证候积分均明显下降(P均<0.01)，且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。结论 加味知柏地黄汤联合维格列汀能显著降低2型糖尿病患者的血糖、血脂及 HbA1c，且还可减轻胰岛素抵抗，降低中医证候积分。

知柏地黄汤；维格列汀；2型糖尿病

糖尿病是目前危害人类健康的重要疾病之一,据国际糖尿病联盟(IDF)最新的调查[1],2011年全球糖尿病患病数量为3.66亿人,严重危害着人民群众的健康。只有早期干预，才能使患者早期受益。传统治疗糖尿病的药物包括口服药物和胰岛素等，这些传统药物在降糖方面各具优势,但是也存在体质量增加、易发生低血糖乃至胃肠道反应等局限性，而中医药治疗糖尿病有独特的优势。2012年9月—2013年9月，笔者采用中药复方加味知柏地黄汤联合维格列汀治疗2型糖尿病患者25例，疗效满意，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取上述时期在本院门诊诊治及住院的2型糖尿病患者50例，西医诊断标准依据2010年美国糖尿病学会有关标准：体质量指数(BMI)17～43 kg/m2,糖化血红蛋白(HbA1c)7.0%～10.0%。中医辨证标准参照2002年制定发布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]中的有关标准拟定，结合临床，属肝郁脾肾亏虚型。排除糖尿病酮症酸中毒及感染者，严重心、脑、肝、肾等并发症疾病者，伴其他内分泌疾病、自身免疫性疾病或结缔组织病者，妊娠期、哺乳期或者试验期内可能要妊娠者，近3个月使用过GLP-1类似物/受体激动剂超过2周者，有急、慢性胰腺炎病史或胰腺已被切除者，已知对试验药物过敏者，研究者考虑难以完成试验者。随机分为对照组25例和治疗组25例，2组患者年龄、病程、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1c、BMI等具有可比性，见表1。

表1 2组基线资料比较

1.2 治疗方法 所有患者给予饮食及运动治疗。对照组给予维格列汀(诺华公司)50 mg 1次口服，2次/d。治疗组在上述用药基础上联合服用加味知柏地黄汤：黄柏10 g、知母10 g、熟地30 g、山茱萸15 g、丹皮10 g、茯苓20 g、泽泻10 g、黄连5 g、大黄5 g、丹参20 g、郁金10 g、佛手10 g，1剂/d，水煎2次，共取药汁300 mL，分早晚2次服。2组疗程均为12周。

1.3 观察指标 观察2组治疗前后中医证候积分(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》(试行)[2]制定的中医证候指标分级量化评估标准，采取症状积分法，按轻重分4个等级，无症状计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分)、BMI及各实验室检查指标变化，包括标准餐五点静脉血糖 (空腹、餐后30 min、餐后60 min、餐后120 min、餐后180 min)、2hPG、HbA1c、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)，计算血糖曲线下面积(AUCGlu)，并定期检测患者血尿常规、肝肾功能等，以评价治疗的安全性。

1.4 标准餐实验流程 患者于采血前晚20：00后禁食,次日8：00空腹取血样后进食标准餐，以75 g面饼化于250 mL开水内进食(本院营养科提供)，在10 min内进食完毕。自进食第一口方便面起计时,分别于餐后30 min、餐后60 min、餐后120 min、餐后180 min再次取血样。整个实验过程中患者不得再次进食,允许少量进水和轻微活动。采用稳态模型法,根据FBG和FINS计算HOMA-IR及HOMA-β。HOMA-IR=(FINS×FBG) /22.5，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5),其中FBG单位为mmol/L，FINS单位为mIU/L。AUCGlu=0.5×(FBG+Glu30+ Glu60+ Glu120+ Glu180)。

1.5 中医疗效评价标准 参照《新药(中药)治疗消渴病(糖尿病)临床研究指导原则》的要求评定。采用尼莫地平法:(治疗前积分 - 治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%；显效：中医临床症状、体征明显好转，证候积分减少≥70%；有效：中医临床症状、体征有好转，证候积分减少≥30%；无效：中医临床症状、体征无明显好转，甚至加重，证候积分减少<30%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组临床疗效比较 例

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组治疗前后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu比较 2组治疗后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu均下降，治疗后2组间比较均无显著性差异。见表3。

表3 2组治疗前后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.3 2组治疗前后HOMA-IR、HOMA-β、BMI比较 2组治疗后HOMA-IR、HOMA-β均显著下降，治疗组改善较对照组更明显(P<0.01)。对照组治疗后BMI改善不明显；治疗组治疗后BMI有所下降，但无显著性差异。见表4。

2.4 2组治疗前后证候积分比较 2组治疗后中医证候积分均下降(P均<0.01)，治疗组下降较对照组更明显(P<0.01)。见表5。

2.5 不良反应 对照组出现腹胀1例，头痛1例，因患者尚能耐受，未退出实验。

表4 2组治疗前后HOMA-IR、HOMA-β、BMI比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与治疗前比较，P<0.01；③与对照组比较，P<0.05；④与对照组比较，P<0.01。

表5 2组治疗前后证候积分变化比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.01。

3 讨 论

糖尿病属中医“消渴”范畴，《指南医案·三消》指出：“三消一证，虽有上、中、下之分，其实不越阴亏阳亢，津涸热淫而已。”笔者认为阴虚为本、内热为标是本病病机主要特点。内热，不仅指燥热，更指湿热、郁热。《素问·奇病论》：“有病口甘者……名曰脾瘅，此肥美之所发也，其人必数食甘美而多肥，甘者令人中满，肥者令人内热，故其气上溢，转为消渴。”长期过食肥甘，醇酒厚味，损伤脾胃，致脾胃运化失司，内生湿热，发为消渴。张子和《儒门事亲》：“消渴者，……耗乱精神，过违其度，而燥热郁盛之所成也。此乃五志过极，郁热伤津，致令消渴。”长期过度的精神刺激，劳心竭虑，致肝气郁结，郁而化火，火热灼津而发为消渴。随着现代生活方式的改变，体劳房劳过度，肾精亏损，下焦虚火内生，肾燥而渴。可见糖尿病的发病主要因过食膏粱厚味，酿生湿热，营谋强思，五志过极化火，劳逸失和，肾虚生燥，从而导致糖、脂等精微物质不能随清阳之气输布于周身而瘀滞于血中，终致热瘀阻滞，阴液亏虚。其发病均以“内热”为基本病机，贯穿始终，可表现为肾之虚火、肝之郁热、胃肠湿热、瘀阻之热、五志之火等。“内热”可伤阴，阴液耗损，致“内热”更甚。基于这种病机认识，笔者临床上特别强调清热治法，并提出以苦味药为主的治疗原则。苦能泄热，苦能燥湿，气味辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴。苦味药在清热燥湿的同时，还能坚阴，即顾护阴津，阴津复，渴自去。也是基于苦能坚阴，苦味药治疗阴虚内热的消渴成为其独特的优势，而加味知柏地黄汤正是以苦味药为主要组成。方中黄柏苦寒，清热燥湿、泻火解毒、滋肾阴清虚热；知母苦寒，清热泻火、生津润燥；两药均能泻火以存阴，能泄能摄，为方中君药。黄连、大黄均为苦寒之品，清热泻火燥湿，祛胃肠湿热，调畅气机，且大黄可“下瘀血，血闭”，“破癥瘕积聚”，“通利水谷”，合苦寒之丹参以活血化瘀、清泻郁热，再配以泽泻清泻肾火，丹皮清泻肝火，熟地滋肾填精，山萸肉养肝肾而涩精，茯苓淡渗健脾利湿，辅以郁金、佛手疏肝理气，全方共达滋阴补肾、清热化湿、疏肝、活血之功。

黄柏、黄连的主要组分小檗碱有改善胰岛素抵抗的作用，大黄素及山茱萸的提取物山茱萸环烯醚萜总苷存在改善高糖所致的细胞损伤作用[3-4]。以山茱萸、黄连、大黄为主要组成的复方黄萸方对伴胰岛素抵抗的大鼠不仅有改善肾脏病变，改善蛋白尿的功效，而且可改善高糖与高血脂症等代谢异常[5]。丹参有可能通过改善糖尿病的脂代谢，或通过减轻糖尿病对肾小球足细胞的脂毒性作用来改善糖尿病肾病蛋白尿[6]。维格列汀是一种高选择性的二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂，通过增强胰高血糖素样肽(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用。糖尿病的血糖控制往往需要联合用药，但多个降糖药联合应用容易导致不良反应叠加，从而影响疗效及患者的依从性。中药联合降糖药治疗2型糖尿病，往往能起到增效减毒的作用，即增强疗效，减轻不良反应，提高患者依从性。本研究表明，加味知柏地黄汤联合维格列汀治疗2型糖尿病不仅能改善患者的血糖及HbA1c，还可减轻胰岛素抵抗，增加β细胞的敏感性及降低中医证候积分，且无明显不良反应，值得推广应用。

[1] Whiting DR. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract,2011，94(3):311-321

[2] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则(试行)[S]． 北京：中国医药科技出版社，2002：233-235

[3] 刘毅，娄少颖，何燕铭，等. 小檗碱对前脂肪细胞增殖及分化相关基因、和蛋白表达的影响[J]. 中国中西医结合杂志，2008,28(11):1005-1009

[4] 许惠琴，刘洪，沈健，等. 山茱萸环烯醚萜总苷对高糖或AGEs培养肾小球系膜细胞增殖和Na+,K+-ATP酶活性的影响[J]. 中国药理与临床,2006,22(6):27-29

[5] 李佑生，杨磊，王文健，等. 黄萸方对大鼠糖尿病早期肾脏保护作用的研究[J]. 深圳中西医结合杂志，2011，21(4)：193-196

[6] 李佑生，王文健，马玉滢，等. FFA对足细胞活力的影响及丹酚酸黄芪多糖的干预作用研究[J]. 上海中医药杂志,2008，42(3)：72-74

Effect of Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin on type 2 diabetes

Chen Lingling1, Lu Wensong1, Hu Zhuping2, Li Yousheng1

(1. The People's Hospital of Shenzhen/The Second Clinical Medical College of Jinan University, Shenzhen 518020, Guangdong, China; 2. The People's Hospital of Wengyuan County, Wenyuan 512600, Guangdong, China)

Objective It is to observe the effect of Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin on type 2 diabetes. Methods Fifty patients with type 2 diabetes were randomly assigned to the control group (25cases) and the treatment group(25cases).The subjects in the control group were orally given Vildagliptin, while the subjects in the treatment group were orally given Jiawei Zhibaidihuang decoction and Vildagliptin.The treatments both lasted for 12weeks. The changes of scores of clinical symptoms, BMI, FBG, P2hBG, HbA1c, AUCGLU, HOMA-IR, HOMA-β in both groups were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.05). After treatment, FBG,P2hBG,HbA1c,AUCGLU decreased significantly in both groups(P<0.05), but there was no significant difference between the two groups after treatment (P>0.05). HOMA-IR, HOMA-β decreased significantly in both groups after treatment(P<0.01), especially more lower in the treatment group(P<0.01). There was no significant difference in BMI between both groups (P>0.05). Scores of clinical symptoms decreased significantly in both groups after treatment(P<0.01), especially more lower in the treatment group(P<0.01). Conclusion Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin can significantly decrease the levels of blood sugar, blood fat and HbA1c, relieve the insulin resistance, decrease traditional Chinese medical syndrome scores.

Zhibaidihuang decoction; Vildagliptin; type 2 diabetes

陈玲玲，女，主治医师，主要从事中医内科代谢病及肾病的临床研究工作。

李佑生，主任医师，硕士研究生导师，E-mail:syzyklys@163.com

广东省自然基金课题(8151802001000010)；深圳市科技创新委员会知识创新计划(JCY20120830163410835)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.13.003

R587.1

A

1008-8849(2014)13-1375-03

2013-11-30