达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗效果 及安全性的Meta分析

袁早送，黄从新，郭宗文，吴吉圆，马瑞松，舒泳翔

荟萃分析

达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗效果 及安全性的Meta分析

袁早送，黄从新，郭宗文，吴吉圆，马瑞松，舒泳翔

目的评价达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性。方法检索有关达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的随机对照试验及多中心对照研究等文献，并进行质量评估，采用RevMan 5.2对符合条件的研究进行Meta分析，评价达比加群酯对非瓣膜性房颤患者的抗凝效果及安全性。结果符合纳入标准的文献共7篇(中文1篇，英文6篇)，总样本量为33 502例。Meta分析显示，与华法林比较，达比加群酯明显降低房颤患者脑卒中发生率(OR=0.82，95%CI 0.73～0.93，P=0.001)、全因出血率(OR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.003)及颅内出血发生率(OR=0.42，95%CI 0.29～0.62，P=0.001)；而动脉栓塞率(OR=0.75，95%CI 0.45～1.25，P=0.28)及全因死亡率(OR=0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.06)无明显差异。结论达比加群酯可有效降低房颤患者脑卒中、全因出血及颅内出血的风险，疗效优于传统药物华法林且安全性高。

达比加群酯；华法林；非瓣膜性房颤；有效性；安全性；Meta分析

非瓣膜性心房颤动(NVAF)是最常见的心律失常之一，是心脏病学界仍待攻克的世界性难题。据统计，正常人群中脑卒中发生率为1.0%，房颤患者发生脑卒中的危险为正常人群的5～7倍，而且房颤引起的脑卒中后果更为严重，是房颤致残致死的最重要原因。随着人类社会疾病谱的变化，房颤的发生呈增高趋势[1]。因此，对房颤同时有血栓栓塞风险的高危患者应积极进行抗凝治疗。循证医学证据已经确立了华法林在NVAF抗凝治疗中的地位，但由于其治疗窗较窄、剂量反应个体差异大、与其他药物或食物相互作用大、需要频繁血液监测、出血危险性相对较高，其临床应用受到了限制[2～4]。达比加群酯是NVAF抗凝治疗中一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，它克服了华法林的诸多缺点，有望在NVAF的抗凝治疗中发挥重要作用[2]。那么，达比加群酯对于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性究竟如何，本文将就此问题作探讨，以期为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 研究资料来源于已公开发表的达比加群酯对房颤患者抗凝治疗的随机对照试验及多中心对照研究。计算机检索中国知网、万方数据库、PubMed/Medline、EMBASE、谷歌学术搜索。中文检索词为“达比加群酯”“华法林”“房颤”“出血”，英文检索词为“dabigatran”“warfarin”“atrial fibrillation”“haemorrhage”。

1.2 纳入标准[5](1)研究类型：随机对照试验或多中心对照研究，分为试验组和对照组。(2)研究对象：中度至高度发生卒中或体循环栓塞危险的非瓣膜性房颤患者，患者具有以下2项：①以前有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞的病史；②心功能NYHA 2级或以上，或左心室射血分数<40%；③年龄≥18岁；④需药物治疗的高血压；⑤糖尿病；⑥被证实的冠状动脉疾病。选用的病例均符合非瓣膜性心房颤动的诊断标准，需要抗凝治疗。(3)干预措施：试验组采用达比加群酯，对照组采用华法林。(4)结局指标：所有文献均采用脑卒中、血栓栓塞、全因出血、颅内出血、全因死亡的发生为结局指标。

1.3 排除标准[6](1)心脏瓣膜病史(即人工瓣膜或有血流动力学意义的瓣膜病)；(2)入选前6个月之内发生严重的致残性卒中，或者前14 d内发生的任何卒中；(3)有会增加出血危险的情况；(4)达比加群酯治疗的禁忌证；(5)严重的肾功能损伤(估计的肌酐清除率<30 ml/min)； (6)活动性肝病。

1.4 质量评价 所选文献使用Jadad改良法制定的量表进行评价。具体方法如下：(1)随机序列的产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；(2)分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分，未使用0分；(3)盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；(4)撤出与退出：描述了为1分，未描述为0分。记分为0～7分，0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 资料提取 独立阅读所查找文献题目和摘要,在排除不符合纳入标准的试验后,阅读可能符合标准的试验全文,以确定是否符合纳入标准。使用统一的数据提取表提取，提取资料主要包括：(1)一般资料：题目、作者姓名、文献来源和发表日期；(2)研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性；(3)结局指标：脑卒中、动脉栓塞、全因出血、颅内出血发生率及全因死亡率。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析，计数资料采用比数比(OR)及其95%可信区间(CI)作为研究的效应指标．以P<0.05为差异有统计学意义。用χ2检验进行异质性分析，各研究间存在统计学同质性(I2<50%)时采用固定效应模型进行Meta分析，在异质性(I2≥50%)时,分析异质性来源，确定是否能采用随机效应模型进行数据合并。如果研究间存在明显的临床异质性，只进行描述性分析。

2 结 果

2.1 纳入文献质量评价及研究情况 初步检出相关文献327篇，根据排除标准和纳入标准后最终纳入7个RCT或多中心对照研究共33 502例患者。其中6篇为英文文献，1篇为中文文献。按照Jadad评分7篇文献中有5篇为高质量研究，2篇文献为低质量研究。各文献质量评价，见表1。各文献一般情况及患者基本特征，见表2、3。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 达比加群酯(试验组)与华法林(对照组)脑卒中发生率的比较： 达比加群酯组脑卒中发生率同传统药物华法林(INR=2～3)比较，各研究间无明显的异质性(I2=36%,P=0.17)，因此采用固定效应模型对2组变量进行分析，达比加群酯组脑卒中发生率低于华法林组，差异有统计学意义(Z=3.20，OR=0.82，95%CI 0.73～0.93，P=0.001)。见图1。

2.2.2 达比加群酯(试验组)与华法林(对照组)动脉栓塞发生率的比较： 因研究间异质性较大(I2=88%,P<0.01)，采用随机效应模型对2组动脉栓塞发生率进行分析，达比加群酯组动脉栓塞发生率同华法林组比较，差异无统计学意义(Z=1.09，OR=0.75，95%CI 0.45～1.25,P=0.28)。见图2。

表1 纳入研究文献的质量分析

注：①.脑卒中；②.动脉栓塞；③.全因出血；④.颅内出血；⑤.全因死亡

表3 各项研究患者基本特征

注：CHADS2.中风风险评分；HBP.高血压；T2DM.2型糖尿病；CHF.心功能不全；TIA.短暂脑缺血发作；NA.未描述

表2 纳入文献一般情况

注：T/C.试验组/对照组；INR.国际标准化比值

图1 达比加群酯与华法林脑卒中发生率比较森林图

图2 达比加群酯与华法林动脉栓塞发生率比较森林图

2.2.3 达比加群酯(试验组)与华法林(对照组)全因出血发生率比较： 达比加群酯组全因出血率同华法林(INR=2～3)比较，无明显的异质性(I2=0%,P=0.85)，因此采用固定效应模型对2组变量进行分析，达比加群酯组全因出血发生率同华法林组比较，差异有统计学意义(Z=3.01，OR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.003)。见图3。

2.2.4 达比加群酯与华法林颅内出血发生率比较： 采用随机效应模型(I2=63%,P=0.04)对2组颅内出血发生率进行分析，达比加群酯组颅内出血发生率低于华法林组,差异有统计学意义(Z=4.37，OR=0.42，95%CI 0.29～0.62，P<0.01)。见图4。

图3 达比加群酯与华法林全因出血发生率比较森林图

图4 达比加群酯与华法林颅内出血发生率比较森林图

2.2.4 达比加群酯(试验组)与华法林(对照组)全因死亡率比较： 新型抗凝药物达比加群酯全因病死率同传统药物华法林(INR=2～3)比较，各研究间无明显的异质性(I2=0%,P=0.86)，因此采用固定效应模型对2组变量进行分析，达比加群酯组全因病死率低于华法林组，差异无统计学意义(Z=1.88，OR=0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.06)。见图5。

图5 达比加群酯与华法林全因死亡率比较森林图

2.3 发表偏倚 以各研究的OR值为横坐标，OR对数值标准误SE为纵坐标绘制成漏斗图。试验组和对照组脑卒中、动脉栓塞、全因出血、颅内出血发生率及全因死亡率合并分析漏斗图显示：图形左右不对称，也不成下宽上窄的倒漏斗图，提示存在发表性偏倚，可能与阴性文献难于发表有关。见图6～10。

图6 达比加群酯与华法林脑卒中发生率比较漏斗图

图7 达比加群酯与华法林动脉栓塞发生率比较漏斗图

图8 达比加群酯与华法林全因出血发生率比较漏斗图

图9 达比加群酯与华法林颅内出血发生率比较漏斗图

2.4 敏感性分析 在本研究中，逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不大，在转变模型再次Meta分析后，结果改变同样不大，说明本次Meta分析结果较可靠。

图10 达比加群酯与华法林全因死亡率比较漏斗图

2.5 不良反应 与华法林类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中最常见的不良反应为出血：在低剂量(110 mg)时，其出血的发生率明显小于华法林，高剂量(150 mg)时的出血发生率与华法林相当，其他主要是胃肠方面的不良反应包括消化不良、恶心、上腹部疼痛、消化道出血及腹泻等。

3 讨 论

房颤的发病率呈逐年上升趋势，并随年龄增长而增高[14]。中国自然人群房颤患病率为0.77%，其中非瓣膜性房颤占65.2%[15]。张鹤萍等[16]研究表明非瓣膜性房颤的发生率呈明显上升趋势，由其引起的缺血性脑卒中占5%～20%，而老年患者的脑卒中年发生率高达5.5%，为无房颤者的6倍，因此预防缺血性脑卒中的发生尤为重要。2006年房颤诊疗指南指出，在有血栓栓塞危险因素的房颤患者中，应用华法林抗凝治疗是惟一可以明确改善预后的药物治疗手段[17]，但在我国华法林的用药比例却极低，住院人群不超过10%。华法林虽然被公认为有效药物，但由于其诸多缺点，其临床应用受到了限制。

近些年来，许多新型的抗凝药物问世，这些药物的优势不仅在于保持优秀的抗凝疗效，而且其出血并发症也控制在最小泛围内，目前正处于广泛研究的达比加群酯就是其中的一种。达比加群酯是达比加群的前体，口服有效，其本身并不具有任何抗凝血酶活性，口服给药后被血清酯酶迅速转化成具有活性的达比加群，达比加群是一种非肽类的、强效的、竞争性的，可逆的凝血酶抑制剂。Aiient等[18]研究的一项亚组分析结果显示：无论患者处于何种卒中风险，与目前的华法林相比，达比加群酯均能进一步降低房颤患者的卒中风险，达比加群酯150 mg，每天2次均能降低卒中和全身性栓塞的发生率，达比加群酯110 mg，每天2次则显示相似的疗效。在低卒中风险患者中，2种剂量均与较低的出血发生率存在相关联系。本研究的主要终点是脑卒中、动脉栓塞、全因出血及颅内出血。Meta分析结果显示，达比加群酯抗凝疗效优于华法林，安全性更好：与华法林相比，在疗效方面，达比加群酯降低房颤患者18%脑卒中发生率(P=0.001),降低动脉栓塞率达25%(P=0.28)，在安全性方面，达比加群酯降低房颤患者14%全因出血率(P=0.003)，且降低颅内出血发生率多达58%(P=0.06)，本研究结论与国外同类研究的结果相似，进一步说明本Meta分析较为可靠。多项研究已经证实在所有有关达比加群酯的研究中没有发现进展性的肝损害，并且由于其克服了华法林的诸多缺陷，有望在不远的将来取代华法林成为非瓣膜性心房颤动患者的一线用药。

综上所述，在一定剂量范围内，新型口服抗凝药物达比加群酯可有效降低房颤患者脑卒中及动脉栓塞的风险，同时避免了全因出血及颅内出血风险的增加，疗效优于传统药物华法林，为房颤抗凝治疗提供了新的选择。鉴于本研究的结果论据还不够充分，纳入的样本量不够多，质量偏低，论证强度受到一定限制。故仍需大量大样本、高质量国内外的随机临床对照试验来进一步研究。建议在今后的研究中进行多中心、大样本的随机对照双盲试验，以得出更为可靠的结论，进而更好的指导临床应用。

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Meta-analysisofeffectandsafetyofDabigatranetexilateinpatientswithnonvalvularatrialfibrillationanticoagulation

YUANZaosong,HUANGCongxin,GUOZongwen,WUJiyuan,MARuisong,SHUYongxiang.

DepartmentofCardio-logy,RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei,Wuhan430060,China

HUANGCongxin,E-mail:huangcongxin@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate effect and safety of dabigatran etexilate for the treatment of non valvular atrial fibrillation anticoagulation.MethodsRetrieval review literature of randomized controlled trial and multi-center study of dabiga-tran etexilate for the anticoagulation treatment in patients with non valvular atrial fibrillation, and performed the quality assessment, the RevMan 5.2 were used to performed the Meta-analysis for these studies, to evaluate dabigatran etexilate anticoagulant effect and safety for patients with non valvular atrial fibrillation.Results7 papers met the inclusion criteria were enrolled (1 English, 6 Chinese papers), included 33 502 patients. Meta-analysis showed that, compared with warfarin, dabigatran significantly reduce the incidence of cerebral apoplexy in AF patients (OR=0.82, 95%CI, 0.73-0.93,P=0.001), all-cause hemorrhage rate (OR=0.86, 95%CI 0.79-0.95,P=0.003) and intracranial hemorrhage (OR=0.42, 95%CI, 0.29-0.62,P=0.001) ; and arterial embolism rate (OR=0.75, 95%CI 0.45-1.25,P=0.28) and all-cause mortality (OR=0.91, 95%CI, 0.82-1.00,P=0.06) had no significant difference.ConclusionDabigatran can effectively reduce the cerebral apoplexy, all-cause bleeding and the risk of intracranial hemorrhage in AF patients, the curative effect is better than traditional warfarin.

Dabigatran; Warfarin; Non valvular atrial fibrillation; Efficacy; Safety; Meta-analysis

430060 武汉大学人民医院心内科

黄从新，E-mail:huangcongxin@vip.163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.022

2014-06-23)