胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的 Meta分析

梅阳，黄鹤

荟萃分析

胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的 Meta分析

梅阳，黄鹤

目的评价胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的疗效。方法检索1990—2014年6月中国知网、万方、维普、PubMed、Cochrane图书馆、Embase中关于胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的随机对照试验，同时筛检纳入文献的参考文献，并对文献质量进行严格评价和资料提取，对符合质量标准的研究使用RevMan5.1进行Meta分析。结果共纳入17篇文献，共2 122例患者。结果显示，胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常在心力衰竭症状(OR=3.67，95%CI 2.56～5.26，P<0.01)、室性心律失常(OR=7.81，95%CI 5.28～11.56，P<0.01)、心率(MD=9.04，95%CI 8.50～9.59，P<0.01);LVEF(MD=6.78，95%CI 5.57～7.98，P<0.01)、心脏猝死率(OR=0.3，95%CI 0.16～0.53，P<0.000)具有良好的疗效，并具有统计学意义。结论胺碘酮可以改善伴有室性心律失常的慢性心力衰竭患者的心力衰竭症状、室性心律失常、心率、LVEF、心脏猝死率等，安全有效,不良反应少，可提高心力衰竭患者生存质量。

胺碘酮；心力衰竭;室性心律失常；疗效;Meta分析

心力衰竭(CHF)是日趋严重危害人们健康的一种复杂的临床综合征，是由于各种原因导致的心脏结构或功能衰退损伤进而影响心室充盈和射血能力。该病具有预后差、病死率高的特点,患病率为0.50%～1.61%[1，2]。心力衰竭的治疗一直是临床有待进一步解决的棘手的问题，心力衰竭治疗的目的由减轻症状转变为改善心力衰竭患者的病程、减少心力衰竭患者的住院率、延长心力衰竭患者的生存时间。心力衰竭患者由于心肌缺血、神经内分泌激活以及心脏扩大后心室电重构或者机械重构等原因易于在治疗前或者治疗过程中出现各种心律失常，以室性心律失常多见。如果心力衰竭患者合并室性心律失常尤其是室性心动过速可影响到心力衰竭患者的血流动力学指标而加重患者心力衰竭症状，形成恶性循环，使患者原有的病情迅速加剧，预后极差[3，4]。

胺碘酮属III类抗心律失常药,具有轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞剂,且具有轻度I、II、IV类抗心律失常药性质。目前被广泛的应用于临床治疗心律失常,是一种有效且无明显负性肌力作用的广谱抗心律失常药物。本研究旨在采用Meta分析方法评价胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的疗效，以期为其临床应用提供最佳询证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究对象： 纳入胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的随机对照试验(RCT)。 症状、体征符合均符合美国心力衰竭评估和管理指南(ACC/AHA)[5]中心力衰竭诊断标准及室性心律失常诊断标准。排除具有严重肝、肾功能不全,二度以上房室传导阻滞,病态窦房结综合征，甲状腺功能亢进或减退等症状的对照试验。

1.1.2 干预措施： 在近4周内均未接受过抗心律失常药物治疗，2组按照常规给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂等抗心力衰竭治疗；对照组在常规治疗的基础上予以安慰剂，试验组在常规治疗的基础上予以胺碘酮治疗。

1.1.3 研究指标： (1)心力衰竭临床症状心改善情况；(2)抗室性心律失常疗效；(3)心率(HR)、左室射血分数(LVEF)；(4)心脏猝死率。

1.1.4 排除标准： (1)动物研究；(2)只有摘要而缺乏全文且联系作者未回复者；(3)重要资料报告不全且联系作者未回复者；(4) 同一个机构的2项研究，且报道了相似的随访区间及相同的目标结果时，纳入质量更好或信息更全面的报道，并联系第一作者澄清分歧。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、维普、中国知网和万方数据库，文献检索起止时间均从1990年1月—2014年6月。同时，手检纳入研究的参考文献。英文检索词为：“amiodarone，heart failure，ventricular arrhythmia，randomized controlled trials”，中文检索词为：“胺碘酮、心力衰竭、室性心律失常、随机对照试验”。

1.3 资料提取 由2名研究者分别阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的文献通过讨论或咨询第3位研究者解决。按照预先制定的资料提取表提取以下内容：(1)一般资料，包括题目、作者姓名、发表日期和文献来源；(2)研究特征，包括研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；(3)测量指标等。

1.4 资料提取 阅读全文后进行资料提取，内容包括: 样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法和过程，研究对象的基本资料，研究的场所，干预的内容频率强度，随访的期限，病例流失率和流失原因(所有失访的患者或退出试验的患者均算作死亡患者类别)，结局指标中连续性指标的均数和标准差等，如果原文中没有报道标准差，则根据Cochrane Handbook的方法将所提供的可信区间和t值转换为标准差值。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件，进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量，计量资料采用均数差(MD)为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。若纳入研究结果间存在足够的一致性(P>0.10)时，采用固定效应模型进行分析；若纳入研究结果间存在异质性时，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析;若各研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，采用随机效应模型进行Meta分析。如各研究结果异质性过大，则行描述性分析，必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出1 072篇文献，剔除重复发表和交叉的文献及明显不符合纳入标准的文献983篇，纳入89篇，通过阅读文题及摘要排除叙述性研究后，纳入25篇文献，对余下的研究进一步阅读全文，最终纳入17个随机对照试验[6～22]，共2 122例患者，其中15篇中文文献，2篇英文文献。纳入研究的一般情况以及文献等级见表1。

2.2 胺碘酮对慢性心力衰竭并发室性心律失常的治疗效果

2.2.1 心力衰竭症状的改善情况： 9项[7,10,14～18，21，22]研究统计了心力衰竭疗效的改善结果，共纳入823例患者，研究间不具有异质性(I2=0%，P=0.90)，使用固定效应模型，Meta分析结果显示，在治疗终点时使用胺碘酮组心力衰竭症状的改善优于对照组(OR=3.67，95%CI 2.56～5.26，P<0.01)，见图1。根据漏斗图评价发表偏倚，漏斗图各点基本对称，提示发表偏倚小，见图2。

图1 心力衰竭症状改善情况的森林图

图2 心力衰竭症状改善情况的漏斗图

2.2.2 室性心律失常疗效： 9项研究[6～13,17]统计了抗室性心律失常结果。研究间不具有异质性(I2=0%，P=0.96)，使用固定效应模型，Meta分析结果显示，在治疗终点时使用胺碘酮组中抗室性心律失常疗效优于对照组(OR=7.81，95%CI 5.28～11.56，P<0.01)，见图3。根据漏斗图评价发表偏倚，漏斗图各点基本对称，提示发表偏倚小，见图4。

2.2.3 心率、LVEF改善情况： 4项[10,14,17,19]和9项[7,8,10～14,18,20]研究分别统计了心脏心率、LVEF结果。研究间(I2=97%，P<0.01;I2=95%，P<0.01)具有异质性，使用随机效应模型，Meta分析结果显示，在治疗终点时使用胺碘酮组中心率、LVEF改善优于对照组(MD=9.04，95%CI 8.50～9.59，P<0.01;MD=6.78，95%CI 5.57～7.98，P<0.01)。根据漏斗图评价发表偏倚，漏斗图各点基本对称，提示发表偏倚小。见图5～8。

图3 抗心律失常情况的森林图

图4 抗心律失常情况的漏斗图

图5 心率改善情况的森林图

图6 心率改善情况的漏斗图

图7 LVEF改善情况的森林图

图8 LVEF改善情况的漏斗图

2.2.4 心脏猝死率： 6项研究[7，8，9，11～13]分别统计了心脏猝死率的结果。研究间(I2=0%，P=0.99)不具有异质性，使用固定效应模型，Meta分析结果显示，在治疗终点时使用胺碘酮组中心脏猝死率优于对照组(OR=0.3，95%CI 0.16～0.53，P<0.01)，见图9。根据漏斗图评价发表偏倚，漏斗图各点基本对称，提示发表偏倚小，见图10。

图9 心脏性猝死改善情况的森林图

图10 心脏性猝死改善情况的漏斗图

3 讨 论

心脏功能与心律失常有着互为因果的密切关系,心律失常是心力衰竭患者常见的并发症,反之,心律失常(尤其是快速室性心律失常)也可诱发心力衰竭。随着心力衰竭的进展,患者因心律失常所致的猝死率占中重度CHF患者总病死率的50%～60%[23]。心律失常合并心力衰竭在临床上十分普遍，尤其在有心力衰竭情况下合并室性心律失常，其危险系数将进一步加大[24]。心力衰竭患者导致室性心律失常的机制尚未完全清楚, 一般认为与以下方面有关:(1)心力衰竭患者病程中所致的瘢痕、纤维化、心肌肥厚等可致心肌传导纤维过度牵拉而引起除极, 使兴奋传导通过该区时速度减慢、易形成折返, 折返激动被认为是多数室性心律失常的发生机制。(2)各种促心律失常因素包括心肌缺血、心肌炎、电解质失衡(尤其是低钾和低镁)、过度心室扩张等可导致机械电反馈、神经内分泌系统激活。神经体液的激活可通过各种机制促发室性心律失常: 儿茶酚胺增强心室的自律性, 促进触发活动。(3)血管紧张素II通过尿液失钾和失镁, 间接促发室性心律失常。胺碘酮为一类苯呋喃衍生物，属III类抗心律失常药，无论对自律性增加、触发活动或折返激动均有效,能够延长心房肌、心室肌及传导系统动作电位时程和有效不应期,并抑制窦房结和房室结传导功能及旁路传导,能终止多种室上性心动过速和室性快速性心律失常。口服胺碘酮时,不抑制心脏收缩,因此可以安全地用于心功能不全的患者,也是目前唯一可以用于心力衰竭的抗心律失常药物[25]。

本系统研究选取使用胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常的临床疗效进行系统分析，主要选取了实验组和对照组的心力衰竭临床症状、抗室性心律失常心率、左心室射血分数、心脏猝死率等5个指标进行研究，研究表明采用胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常后，其心力衰竭临床疗效改善情况优于对照组(P<0.01)，室性心律失常改善情况在试验组优于对照组(P<0.01)，同时反映其不良反应的心脏性猝死的改善情况在试验组优于对照组(P<0.01)，顾从本研究治疗心力衰竭合并室性心律失常时,小剂量胺碘酮疗效肯定,耐受性、安全性较高,可提高心力衰竭患者生存质量,适合基层推广应用。

胺碘酮在治疗充血性心力衰竭合并室性心律失常方面具备如下优势：(1)可明显减慢心率，约降低 10%～15%，当心率较快时表现得更为明显，对基础心率偏快者尤为适用；(2)阻断钾离子外流延长复极，T 波延长导致 QT 间期较原先延长30%，且很少引起尖端扭转性室速；(3)具有抗缺血作用，改善心肌灌注，可使心肌不同区间的细胞活动趋于均匀，同时使抗心律失常药物在心内更为均匀分布；(4)对房室结有抑制作用，能有效控制心室率；(5)抑制心室内传导，束支传导阻滞患者可安全使用；(6)无负性肌力作用，可安全用于心力衰竭患者。胺碘酮除了具有抗心律失常作用外，胺碘酮能够扩张冠状动脉，提高心肌的供血，还有一定的扩血管作用，降低外周阻力，改善心脏负荷。虽然大剂量胺碘酮具有一定的负性肌力作用，但可被心率减慢、血管扩张心脏负荷降低等作用影响，所以总的心脏输出量是增加的。

本研究纳入17[5～21]篇RCT,但各纳入研究的方法学质量均较低，只有2项[19，20]研究进行了双盲,其余的研究均未描述是否隐藏了分配方案,未描述是否有失访, 存在选择性偏倚和测量性偏倚中度的可能性,证据级别不高。本研究检索语种限定为中文和英文,未检索到其他未发表文献和在研相关文献,不排除存在资料选择性偏倚和发表偏倚的可能性.每篇文献的测量指标不全面,证据级别较低,结论论证强度较差,影响了本Meta 分析的论证强度及全面性。所以大多数研究均存在选择性偏倚和测量性偏倚的中度可能性。 根据现有的研究的Meta分析结果表明胺碘酮治疗慢性心力衰竭并发室性心律失常是安全的有效。本研究结果因受到纳入研究的方法学质量缺陷,样本量的影响，建议继续开展此方面的大样本高质量多中心的随机对照试验进一步论证本文结果。此外还建议开展大型的队列研究以观察胺碘酮的远期并发症情况。

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AMeta-analysisofamiodaroneonheartfailureandventriculartachyarrhythmia

MEIYang,HUANGHe.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei,Wuhan430061,China.

HUANGHe,E-mail:huanghe1977@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the effect of amiodarone in the treatment of chronic heart failure complicated with ventricular arrhythmia.MethodsSearch CNKI, Wanfang, VIP, PubMed, Cochrane library, Embase from 1990 June to 2014 June randomized controlled trials about amiodarone in the treatment of chronic heart failure complicated with ventricular arrhythmia, and references of these paper were included, and strict data extraction and assessment of quality of literature were performed, Meta-analysis were performed using RevMan5.1.Results17 studies with a total of 2 122 patients were included. The results showed that amiodarone in the treatment of congestive heart failure symptoms (OR=3.67, 95%CI 2.56-5.26,P<0.01), ventricular arrhythmia (OR=7.81, 95%CI 5.28-11.56,P<0.01), heart rate (MD=9.04, 95%CI 8.50-9.59,P<0.01) LVEF (MD=6.78, 95%CI 5.57-7.98,P<0.01), sudden cardiac death rate (MD=0.3, 95%CI 0.16-0.53,P<0.01) in chronic heart failure complicated with ventricular arrhythmia patients has good curative effect, the results showed statistical significance.ConclusionAmiodarone can improve the symptoms of heart failure, ventricular arrhythmia, heart rate, LVEF, sudden cardiac death rate in patients with chronic heart failure and ventricular arrhythmia, it is safe, effective with less adverse reaction, amiodarone can improve the life quality of patients with heart failure.

Amiodarone; Heart failure; Ventricular arrhythmia; Curative effect; Meta-analysis

430061 武汉大学人民医院心内科

黄鹤，E-mail:huanghe1977@hotmail.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.021

2014-06-22)