FOLFOX4新辅助化疗方案在老年局限性低位 直肠癌中的应用

廉波，宋纯，李鹏雷

肿瘤化疗

FOLFOX4新辅助化疗方案在老年局限性低位 直肠癌中的应用

廉波，宋纯，李鹏雷

目的观察FOLFOX4新辅助化疗方案对老年局限性低位直肠癌患者的近、远期疗效及不良反应。方法选取2008年1月—2011年1月收治的老年局限性低位直肠癌患者68例作为研究对象，随机分为观察组与对照组，每组34例。观察组先采用FOLFOX4方案进行新辅助化疗后再行手术治疗，对照组直接进行手术治疗，记录患者化疗反应情况与化疗前后肿瘤进展,对比2组保肛率及术后近远期疗效。结果观察组新辅助化疗总有效率为61.76%(21/34)，化疗后肿瘤分期下降。观察组与对照组手术保肛率分别为93.55%、61.76%，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组术后2年累积生存率(0.605±0.079 vs. 0.412±0.084)差异有统计学意义(P<0.05)。观察组出现便秘、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少等不良反应的发生率较高，其中3例(8.82%)不耐受而终止化疗。结论术前采用FOLFOX4方案进行新辅助化疗可以显著改善老年局限性直肠癌肿瘤分期，提高手术保肛率与术后近、远期疗效，值得在临床推广使用。

直肠癌，低位；新辅助化疗；FOLFOX4；保肛率；生存率

直肠癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率及病死率高居各类肿瘤的第4位，并呈逐年上升的趋势。其中低位直肠癌由于位置较深，不仅手术操作复杂，而且常常无法保留肛门，严重影响患者术后生活质量。近年有研究表明，对局限性低位直肠癌患者术前给予新辅助化疗，可以显著提高肿瘤切除率及保肛率[1]，但此疗法对老年患者的耐受性与疗效尚不明确。本文通过FOLFOX4方案对老年局限性低位直肠癌患者实施新辅助化疗，取得了较好的效果，现将治疗结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年1月—2011年1月我院收治的老年局限性低位直肠癌患者68例作为研究对象，均经组织活检确诊为直肠癌，并经放射性核素骨显像、PET-CT等检查确定患者肿瘤分期，且在我院进行初次治疗。患者入选标准为：年龄≥60岁， Karnofsky(KPS)评分﹥70分，签订治疗知情同意书与随访同意书。排除标准：伴远处转移者，心、肝、肾功能不全者，糖尿病患者，造血与凝血功能异常者，除严重不良反应外中途退出新辅助化疗者及随访丢失者。68例患者自首发症状至入院病程3～12(7.3±3.7)个月。合并高血压23例，慢性阻塞性肺疾病5例。68例患者按照随机数字表分为观察组与对照组，每组34例。2组患者性别、年龄、肿瘤分期等基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基本信息对比情况

1.2 治疗方案 化疗前30 min给予患者昂丹司琼8 mg及奥美拉唑40 mg静脉推注以抑制胃肠道反应。观察组患者采用FOLFOX4方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)新辅助化疗+手术疗法。新辅助化疗方法为：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙200 mg·m-2·d-1静脉滴注2 h，第1，2天；氟尿嘧啶400 mg·m-2·d-1静脉冲击治疗，第1，2天，然后以600 mg/m2持续静脉滴注22 h。上述疗法3周为1化疗周期，术前连续化疗4个周期。在化疗期间严密监控患者血常规、肝肾功能等指标，对症处理并发症，新辅助化疗结束4周后视情况选择保肛或不保肛手术治疗。手术方法：在硬膜外复合麻醉下，按照直肠系膜全切除(total mesorectal excision,TME)原则行肿瘤手术切除与淋巴结清扫(Dixon手术)。对照组患者直接进行手术治疗。术后2组患者均采用FOLFOX4方案化疗4周期，如不能耐受则终止化疗。

1.3 疗效评价 (1)近期疗效：比较2组患者保肛率、术后胃管拔除时间、尿管拔除时间、引流管拔除时间、肛门排气时间、术后住院时间及术后并发症发生率以评价近期疗效。(2)远期疗效：随访24个月，记录并对比2组患者2年复发率和生存率以评价远期疗效。(3)化疗不良反应：参考WHO抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准[2]评价不良反应，分为I～IV级。化疗疗效评价[3]：对比观察组患者新辅助化疗前与化疗结束30 d后肿瘤分期，并采用RECIST标准评价观察组患者化疗前后肿瘤进展：完全缓解(CR)，治疗后肿瘤完全消失并维持1个月；部分缓解(PR)，肿瘤缩小50%及以上并维持1个月；稳定(SD)，肿瘤缩小50%以下或未增大超过25%并维持1个月；无效或疾病进展(PD)，病灶增大超过25%以上或出现新病灶并维持1个月。总有效率=(CR+PR)/治疗总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效 (1)有效率：新辅助化疗后，观察组患者PR、SD、PD数分别为21例(61.76%)、6例(17.65%)、7例(20.59%，包括3例因不良反应退出病例)，总有效率为61.76%；患者肿瘤分期见表2。(2)术后情况：观察组与对照组患者术后恢复情况相近(P﹥0.05)，见表3。(3)手术保肛情况：对照组与观察组入院评估预期保肛率差异无统计学意义(P>0.05)；观察组实际保肛率与对照组实际保肛率差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2 观察组患者化疗前后肿瘤分期比较 [例(%)]

表3 2组患者术后恢复时间对比情况

表4 2组患者预期、实际保肛率对比情况 [例(%)]

注：与对照组实际保肛率比较，*P﹤0.05

2.2 远期疗效 观察组患者术后1、2年存活率及复发率均优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组2年累积生存率(0.605±0.079)高于对照组(0.412±0.084)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 患者术后24个月肿瘤复发与存活 [例(%)]

2.3 不良反应 观察组患者中胃肠道反应、中性粒细胞减少、肝肾功能损害，血液系统损害等不良反应的发生率较高，见表6。根据症状给予胃黏膜保护剂、镇吐药物、集落刺激因子、热敷、碳酸氢钠漱口、大量饮水等对症处理，大部分患者能够坚持化疗，3例(8.82%)患者化疗2周期后不耐受而终止化疗。

表6 观察组患者不良反应发生情况

3 讨 论

1982年Frei首次提出新辅助化疗的概念，系指在手术或放射治疗前进行全身性化疗，以利于手术进行[4]。对于局限性低位直肠癌患者，术前进行新辅助化疗可以显著缩小肿瘤体积，使不能切除的肿瘤变为可以切除，不能保肛的患者变为可以保肛；使肿瘤质地变软，浸润分期降低，引起骶前筋膜纤维化，从而有利于肿瘤的切除。同时，进行新辅助化疗可以显著降低患者肿瘤负荷，减少因手术刺激肿瘤增殖导致的医源性转移[5，6]。

新辅助化疗在局限性低位直肠癌患者中的应用价值已得到公认，但是对于老年低位直肠癌患者，由于其年龄较大，身体各项机能较差，对化疗的耐受能力较弱，各种并发症的发生率较高，因此对老年局限性低位直肠癌患者进行新辅助化疗的利弊关系尚难确定，且对此方面的研究较少[7～10]。FOLFOX方案为近年来胃肠道肿瘤术前新辅助化疗、术后辅助化疗、常规姑息性化疗中应用最为广泛、且高效低毒的方案之一[11～13]。该方案可显著减低肠道肿瘤患者外周血IL-4水平，增强IFN-γ表达，从而提高Th1类细胞因子表达强度，降低Th2类细胞因子表达强度，进而提高患者自身免疫系统对肿瘤的杀伤力[14]。严冬等[15]采用FOLFOX方案治疗96例局部进展期或转移性胃肠道肿瘤患者，结论表明该方案毒性反应轻，疗效较高，高于常用的5-FU+DDP方案。

本研究结果中，观察组中大部分患者经新辅助化疗后肿瘤体积得以缩小，肿瘤分期得以降低，因此术式选择更为灵活，手术根治率得到提升，保肛率较对照组显著提高，效果较为确切。同时，观察组的术后近期恢复情况与对照组无显著性差异，提示进行新辅助化疗不会显著影响患者术后恢复和各类并发症发生率。而在远期复发率及生存率方面，观察组由于化疗本身的杀灭肿瘤作用以及手术切除更为彻底，因此疗效略优于对照组患者。因此，采用FOLFOX4方案进行新辅助化疗同样可以显著降低老年局限性直肠癌患者的肿瘤分期，提高手术保肛率与术后近远期疗效。化疗毒性反应方面，由于患者年龄较大，因此各种不良反应的发生率较高，本试验中有3例患者由于不能耐受化疗，分别于第2、3、4化疗周期放弃新辅助化疗，但其中1例患者肿瘤分期较新辅助化疗前降低，另外2例患者肿瘤分期未进展。

综上所述，采用FOLFOX4方案对老年局限性低位直肠癌患者进行新辅助化疗可以显著改善患者肿瘤分期，提高保肛率，减少术后肿瘤复发，提高患者术后生存率，延长患者预期寿命并提高患者生存质量，是一种疗效显著的治疗手段，值得在临床推广使用。

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FOLFOX4neoadjuvantchemotherapyinelderlypatientswithlowercolorectalcancer

LIANBo,SONGChun,LIPenglei.

DepartmentofColorectal,LiaoningTumorHospital&Institute,Shenyang110042,China

SONGChun,E-mail:songchun1960@163.com

ObjectiveTo observe and discuss toxicity and short & long term efficacy of FOLFOX4 neoadjuvant chemotherapy scheme in treatment of elderly patient with limited lower rectal carcinoma.MethodsLimited lower colorectal cancer elderly patients were selected from January 2008 to January 2011 (68 cases), they were treated as research subjects and were randomly divided into observation group and control group, 34 cases in each group. Observation group treated with FOLFOX4 neoadjuvant chemotherapy after surgical treatment, control group directly underwent surgical treatment. Cases' tumor progression in patients with chemotherapy before and after chemotherapy were recorded, compared two groups sphincter preservation, near and long-term outcome.ResultsNeoadjuvant chemotherapy observation group total effective rate was 61.76% (21/ 34), decreased tumor staging after chemotherapy. Observation group and control group sphincter preserving surgery rates were 93.55% and 61.76%, and the difference was statistically significant (P<0.05); observation group and control group after 2 -year cumulative survival rate's (0.605 ± 0.079 vs. 0.412 ± 0.084) difference was statistically significant (P<0.05). Observation group had a higher incidence of constipation, diarrhea, nausea, vomiting, neutropenia and other adverse reactions, including three cases (8.82%) intolerance terminated chemotherapy.ConclusionUsing preoperative neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX4 significantly improved the limited of colorectal cancer staging, improve sphincter preservation surgery and postoperative short, long-term effect.

Colorectal cancer,lower; Neoadjuvant chemotherapy; FOLFOX4; Sphincter preservation; Survival rate

110042 沈阳，辽宁省肿瘤医院大肠科

宋纯，E-mail:songchun1960@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.002

2013-12-13)