酸催化合成ω-吖啶戊酸的工艺条件优化

宫 哲，王德慧，宋官龙，赵德智(辽宁石油化工大学，辽宁抚顺 113001)

酸催化合成ω-吖啶戊酸的工艺条件优化

宫 哲，王德慧，宋官龙，赵德智
(辽宁石油化工大学，辽宁抚顺 113001)

在路易斯酸和质子酸既作为催化剂又作为溶剂的条件下，二苯胺与己二酸通过酸催化环合反应生成ω-吖啶戊酸。分别考察了常见催化剂、反应时间、反应温度、催化剂用量、底物投料比等因素对最终产品收率的影响。实验结果表明，HF活性较高、反应时间6 h、反应温度60 ℃、n(催化剂)/n(底物)=3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3时，其产品ω-吖啶戊酸最高收率达到82.6%。通过NMR、MS和元素分析对产品ω-吖啶戊酸进行表征，结果表明产物为ω-吖啶戊酸。HF作为催化剂使得反应温度低、产品易于分离精制、产品纯度较高。

ω-吖啶戊酸；催化反应；路易斯酸；质子酸

吖啶类衍生物是一类备受关注的合成染料和药物中间体，具有独特的N-杂环结构和高度刚性平面化的芳香结构，其结构如图1所示。

图1 吖啶分子结构

Fig.1Structureofacridin

吖啶衍生物最初是从煤焦油中通过物理分离手段得到[1]。目前，通过人工合成方法已经可以得到高纯度的吖啶衍生物。由于其芳香共轭π结构，吖啶类衍生物通常具有良好的荧光和显色特性，目前已被广泛应用于生命体中特殊生物小分子的荧光标识和理化分析指示剂等领域[2-3]。吖啶分子无论从其芳香平面结构还是分子大小都特别适合于插入到DNA双螺旋结构的碱基平面中间，形成π-π堆积结构。所以，近几年文献[1,4-6]报道吖啶衍生物应用于DNA嵌入剂领域以及相关的药物研发，尤其是在抗肿瘤和抗菌领域显示出重要的应用前景，某些研究已经应用于临床诊断和治疗。

基于吖啶的脂肪羧酸类衍生物具有人工可控的脂肪链长度，这种特性为人工可控药物的研发提供了保证。同时，羧酸基团具有易于继续合成酰氯的特点。而酰氯基团被誉为合成化学中“增链反应”最有效的基团之一。ω-吖啶戊酸的结构具有以上优良特点，通常采用环合反应获得。环合反应是以酸作为催化剂，通常采用路易斯酸、质子酸等。ω-吖啶戊酸的合成一般以二苯胺为原料，使其与己二酸发生闭环反应而得到[7]，合成反应如图2所示。文献[8]报道无水ZnCl2在ω-吖啶戊酸的合成上具有一定的催化活性，但是具有反应时间长、温度高、催化剂用量高、产品收率低和能耗高等缺点。

图2 ω-吖啶戊酸的合成

Fig.2Synthesisof5-(acridin-9-yl)pentanoicacid

本研究将考察常见酸催化剂作用于二苯胺与己二酸催化合成ω-吖啶戊酸的反应，并考察常见酸催化剂的种类、反应时间、反应温度、催化剂用量、底物投料比等因素对最终产品收率的影响，并对产品ω-吖啶戊酸进行表征。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

二苯胺、己二酸、无水ZnCl2、无水AlCl3、无水FeCl3、MnCl2、SnCl4、浓H2SO4、HF、发烟硫酸，以上试剂均为分析纯。

Varian INOVA 400 核磁共振谱仪(美国Varian公司，TMS为内标)。1H-NMR谱的观测频率分别为400 MHz和100 MHz，谱宽为10 000 Hz，脉冲角30°，脉冲重复时间10 s。13C-NMR谱采用Waltz去耦技术，观测谱宽为25 000 Hz，脉冲角30°，脉冲重复时间6.2 s，累加次数512～2 048次，测试温度20 ℃。MS质谱在LCQ-Tof上收集，采用lockspray技术。C、H和N元素分析是在Perkin-Elmer 2400 II元素分析仪上测得。

1.2 ω-吖啶戊酸的合成

在250 mL圆底烧瓶(当HF作为催化剂时，应选用内衬聚四氟乙烯的反应釜，防止HF对玻璃短时间腐蚀)中依次加入4 g(0.024 mol)二苯胺、一定量的己二酸和酸催化剂，加热至熔融或者回流温度，通过磁力搅拌器进行搅拌，反应一定时间后，圆底烧瓶中的底物逐渐呈现深黑色。反应结束后，加入质量分数为20%的硫酸120 mL，再次回流2 h，反应停止。待冷却后，用质量分数为25%的氨水中和至中性，溶液中逐渐析出黄色固态颗粒。再经过过滤、多次水洗和真空干燥得到产品。

2 结果与讨论

2.1 最优催化剂的选取

选取常见的路易斯酸和质子酸作为反应催化剂，反应温度按照熔融或者回流温度来考察，反应时间为20 h，产品收率结果如图3所示。熔融态的路易斯酸催化剂温度普遍较高，均达到240 ℃以上，而质子酸回流温度较低，反应较温和。由图3可知，无水AlCl3和HF的收率较高，达到80%以上。虽然无水AlCl3收率达到87.6%，但是熔融温度较高，能耗高、可控性差，并不适宜。最终本实验选取HF作为最优催化剂。

图3 催化剂对产品收率的影响

Fig.3Influenceofthecatalystsonyieldoftheproduct

2.2 催化剂用量的影响

选取的HF催化剂在反应过程中既起到催化作用，还起到溶剂作用。以120 ℃回流温度、反应时间20 h，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶1，考察HF催化剂用量对产品收率的影响，结果如图4所示。

由图4所知，随着HF用量的增加，反应收率明显提高。当HF与底物的物质的量比为3时，产品收率达到75.6%，随着HF与底物的物质的量比的增加，产品收率增加不明显。因此，HF与底物的最佳物质的量比为3。

图4 HF催化剂与底物的物质的量比对产品收率的影响

Fig.4Influenceofthemolarratiooftheamountof
catalysttosubstrateonyieldoftheproduct

2.3 反应温度的影响

选取HF为催化剂，反应时间20 h，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶1，HF与底物的物质的量比为3时，考察反应温度对产品收率的影响，结果如图5所示。

图5 反应温度对产品收率影响

Fig.5Influenceofthereactiontemperature
onyieldoftheproduct

由图5可知，随着反应温度从30 ℃增加至回流温度，产品收率明显提高，当反应温度在60 ℃时，产品收率几乎不再增加。因此，最佳反应温度为60 ℃。

2.4 反应时间的影响

选取HF为催化剂，反应温度为60 ℃，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶1，HF与底物的物质的量比为3时，考察反应时间对产品收率的影响，结果如图6所示。

图6 反应时间对产品收率的影响

Fig.6Influenceofthereactiontimeonyieldoftheproduct

由图6可知，随着反应时间的增加，产品收率也是明显提高，当反应时间大于6 h，产品收率增加不明显。因此，最佳反应时间为6 h。

2.5 底物物质的量比的影响

选取HF为催化剂，反应温度为60 ℃，反应时间为 6 h，HF与底物的物质的量比为3时，考察反应底物二苯胺与己二酸物质的量比对产品收率的影响，结果如图7所示。

图7 二苯胺与己二酸物质的量比对产品收率的影响

Fig.7InfluenceofthemolarratioofN-phenylanilineto
adipiconyieldoftheproduct

由图7可知，随着底物己二酸的比例增加，产品收率也是明显增加。当n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3时，产品收率达到80%以上，其值继续增加，产品收率变化不明显。因此，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3为最佳条件。

2.6 优化条件的重现性

以HF为催化剂、反应时间6 h、反应温度为60 ℃、HF与底物的物质的量比为3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3的条件下重复5次实验。由于中和及过滤实验环节存在不可避免的损失，5次重复实验产品收率分别为81.9%、81.7%、81.7%、82.6%和82.2%。结果表明，本条件下该反应具有较高的重现性，产品平均收率达到82.02%。

2.7 产品表征

ω-吖啶戊酸为浅黄色粉末状固态物质。通过核磁共振氢谱和碳谱、质谱和元素分析进行表征。产品熔点203～205 ℃; 对C18H17NO2进行元素分析计算(质量分数)，理论值:C(68.55%)、H(6.71%)、N(4.44%)、O(20.29%)，实测值:C(68.51%)、 H(6.73%)、 N(4.42%)、 O(20.34%);1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:8.40(d, 1H1)、 8.13(d, 1H4)、7.83(t, 1H3)、7.64(t, 1H2)、3.67(t, 1H5)、2.28(t, 1H8)、1.75(m, 1H7+H6);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ:176.30、141.26、140.14、135.67、132.37、130.79、130.66、47.95、47.57、43.55、25.69; LCQ-Tof MS:m/e:630.29(100.0%)、631.30(39.7%)、632.30(9.3%)、633.30(1.6%)。元素分析数据证实理论值与实测值误差小于0.03%。核磁共振氢谱如图8所示，各个特征氢均可以被归属，且裂分与理论一致，积分面积比例准确。但是，谱图中并未找到羧酸的质子氢，这与羧酸质子氢的特殊性质有关，在合理范围之内。

图8 ω-吖啶戊酸核磁共振氢谱

Fig.81H-NMRof5-(acridin-9-yl)pentanoicacid

核磁共振碳谱可归属每个特征碳元素，所处的化学位移与理论值相符。质谱每个分子离子峰清晰可辨。表征数据证实产物为ω-吖啶戊酸。

3 结论

(1)经过实验比较，在合成ω-吖啶戊酸工艺中，采用HF为最优化催化剂。其特点是:反应温度较低，甚至在不回流温度下具有较高催化活性，能耗低、产品处理简单、工艺可控性强、产品收率较高。

(2)当反应时间6 h、反应温度为60 ℃、HF与底物的物质的量比为3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3时，ω-吖啶戊酸最高收率为82.6%，具有较高的重现性。通过NMR、MS和元素分析对产品ω-吖啶戊酸进行表征，产品纯度较高且易于分离精制。

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(编辑 闫玉玲)

Optimization of the Synthesis of 5-(Acridin-9-yl)Pentanoic Acid Catalyzed by Acid Catalysts

Gong Zhe, Wang Dehui，Song Guanlong, Zhao Dezhi
(LiaoningShihuaUniversity，FushunLiaoning113001，China)

5-(acridin-9-yl)pentanoic acid was prepared using N-phenylaniline and adipic acid as raw materials by cyclization reaction.Lewis acid and Bronsted acid were chosen as catalysts under the condition of solvent-free.The effect of sort of catalysts, reaction time, reaction temperature, the amount of catalysts and the mole ratio of reactants on the yields of final products were investigated.The results showed that the yeild of 5-(acridin-9-yl)pentanoic acid can reach 82.6% under the following experimental conditions:HF with high catalytic activity, the reaction time 6 h, the reaction temperature 60 ℃, 3 times molar ratio of the amount of catalyst to substrate, molar ratio of N-phenylaniline to adipic 1∶3.NMR, MS and elemental analysis were used to characterize the product of 5-(acridin-9-yl)pentanoic acid.The temperature of reaction with HF catalyst was low.The product can be easily seperated and purified with high purity.

5-(Acridin-9-yl)pentanoic acid; Catalytic reaction; Lewis acid; Bronsted acid

1006-396X(2014)06-0020-04

2014-10-21

:2014-11-12

辽宁省科技厅博士科研启动基金计划(20131063)；辽宁省教育厅科学研究一般项目(L2012133)。

宫哲(1989-)，女，硕士研究生，从事精细化工工艺研究；E-mail:361808886@qq.com。

王德慧(1981-)，男，博士，讲师，从事重质油加工研究;E-mail:dhuiwang@aliyun.com。

TE624.9；TQ032

: A

10.3969/j.issn.1006-396X.2014.06.005