正交试验法催化合成乙酰水杨酸条件的研究

黄飞，张哲，孙玉鹏，杨富功，杨可可

（黄山学院化学化工学院，黄山 245041）

乙酰水杨酸（化学名为2-乙酰氧基苯甲酸），俗称阿司匹林，是常用的镇痛、解热及抗风湿类药物。研究表明，乙酰水杨酸可以预防和治疗心脑血管疾病、冠心病、糖尿病、老年性白内障、老年痴呆[1]等。最新研究发现，乙酰水杨酸对防治肝癌、胃癌、乳腺癌等也具有较好的效果[2，3]。在农业生产中，乙酰水杨酸可以提高果树和农作物的发芽率，减少果树的落花落果，增强农作物的抗旱抗、扛倒伏能力，增加果树和农作物的产量，延长水果和蔬菜的保鲜期等[4-5]。

乙酰水杨酸一般合成方法是在浓硫酸催化下水杨酸和乙酸酐发生酰化反应，该方法比较成熟，但是产率较低。以浓硫酸作为催化剂不仅副反应多，而且对设备腐蚀严重，对生态环境造成严重污染。因此科研工作者开发了一系列新型催化剂，如SO42--La2O3-TiO2固体超强酸[6]、WO3/ZrO3固体超强酸[7]、碳基固体酸[8]、三氟甲磺酸[9]、对甲苯磺酸铝[10]、氨基酸离子液体[11]等；同时也研发了一些新催化合成方法，如微波辐射法[12]、超声波辅助法[13]等。通过正交试验法，利用新型催化剂和新催化合成方法，探究合成乙酰水杨酸的最佳催化合成反应条件。

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

NICOLET-380 傅里叶变换红外光谱仪（美国尼高力公司）；DF-101D 集热式恒温加热磁力搅拌器（河南巩义市予华仪器有限公司），BS110S 电子分析天平（北京赛多利斯天平有限公司），SHZ-DⅢ真空循环抽滤泵（河南巩义市予华仪器有限责任公司），WRS-1B数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）。

乙酸酐，水杨酸，氢氧化钾，碳酸氢钠，无水乙醇，三氯化铁等均为分析纯。

1.2 实验原理

在催化剂的作用下，通过乙酸酐对水杨酸进行酰化反应得到乙酰水杨酸，其化学反应方程式如下：

1.3 实验方法

在100 mL 干燥的锥形瓶中，加入一定量的水杨酸、乙酸酐和催化剂氢氧化钾，安装回流冷凝管，在恒温水浴锅加热，保持反应温度，磁力搅拌。反应结束后，缓慢冷却至室温，加入适量蒸馏水充分搅拌，使之完全结晶，减压抽滤，并用少量蒸馏水洗涤滤渣数次。将制得乙酰水杨酸转移到100 mL 烧杯中，加入饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，过滤得到乙酰水杨酸粗产品。用乙醇-水混合溶剂将乙酰水杨酸粗产品进行重结晶提纯，在烘箱中烘干，得到白色针状晶体。用三氯化铁溶液（质量分数为1%）检验提纯后的乙酰水杨酸产品，若无蓝紫色现象出现，则说明该产品中无反应物水杨酸，产品纯度较高。称量，计算产率[14]。

2 结果与讨论

2.1 正交试验影响因素的选择

以氢氧化钾作为催化剂，水杨酸和乙酸酐在水浴中加热搅拌下合成乙酰水杨酸，考察水杨酸与乙酸酐的物质的量比、反应温度、反应时间、催化剂用量对催化合成的影响。其实验影响因素和水平表见表1。

表1 正交试验因素和水平表Table 1 The factor-level of orthogonal experiment

2.2 正交试验结果与讨论

为了提高乙酰水杨酸的产量，考察各反应因素对实验的影响情况，因此设计4 因素3 水平的L9（34）正交试验，其正交试验表及结果见表2。

表2 L9（34）正交试验表及结果Table 2 The results of orthogonal experimen L9（34）

表2 中的R 为各实验因素的极差值，该极差值越大，说明该实验因素对乙酰水杨酸产率的影响越大[15，16]。由表2 极差分析结果可以看出，以合成乙酰水杨酸的产率为考察指标，4 种实验因素对合成乙酰水杨酸的影响程度顺序依次为：酸酐物质的量比（A）＞反应温度（B）＞反应时间（C）＞催化剂用量（D）。其正交试验最佳合成条件为A2B2C3D1，即酸酐物质的量比为1∶2，反应温度为65 ℃，反应时间为25 min，催化剂用量为0.10 g，乙酰水杨酸的产率为84.72%。

2.3 方差分析

方差分析是用于两个及两个以上样本均数差别的显著性检验。由表3 方差分析可得出：酸酐物质的量比和反应时间对实验结果影响非常显著；反应时间和催化剂用量对实验结果影响不显著。各因素对实验结果的影响显著性次序为：因素A（酸酐物质的量比）＞因素B（反应温度）＞因素C（反应时间）＞因素D（催化剂用量）。

表3 方差分析表Table 3 The analysis of variance table

由极差和方差分析可以得出：酸酐物质的量比对催化合成乙酰水杨酸的影响最大，其中当酸酐物质的量比为1∶2 时产率最高。反应温度对催化合成乙酰水杨酸次于酸酐物质的量比的影响，且随着反应温度升高，乙酰水杨酸的产率逐渐增加。反应时间和催化剂用量对催化合成乙酰水杨酸也有影响，但影响度不显著，随着反应时间和催化剂用量的增加，乙酰水杨酸的产率逐渐增加。

2.4 产品分析

将氯化铁溶液（质量分数1%）加入乙酰水杨酸提纯后的产品中，无蓝紫色现象出现，说明该产品纯度较高。

所得产品经熔点仪进行熔点测试，其熔点为134.3 ℃～135.4 ℃，与乙酰水杨酸的熔点文献值一致[14]。

将该产品红外光谱用KBr 压片法测定，如图1所示。

图1 乙酰水杨酸的红外光谱图Fig.1 IR spectra of acetylsalicylic acid

在3 300～2 500 cm-1为-COOH 的特征宽带吸收峰，1 749 cm-1为酯基C=O 伸缩振动吸收峰，1 686 cm-1处为羧酸C=O 伸缩振动吸收峰，1 605 cm-1、1 484 cm-1和1 458 cm-1为 苯 环 骨架吸收峰，1 372 cm-1为-CH3弯曲振动峰，1 189 cm-1为羧酸和酯的C-O伸缩振动吸收峰，793 cm-1和754 cm-1为苯环邻位取代吸收峰，与乙酰水杨酸的标准红外光谱图吸收峰位置及强度一致[14]，可确定所合成的产物为乙酰水杨酸。

3 结论

以水杨酸和乙酸酐为原料，氢氧化钾为催化剂，经O-酰化反应合成了乙酰水杨酸。通过正交试验探究了水杨酸与乙酸酐的物质的量比、反应时间、反应温度和催化剂用量对催化合成的影响。实验结果表明，最佳合成条件是酸酐物质的量比为1∶2，反应温度为65 ℃，反应时间为25 min，催化剂用量为0.10 g，在此条件下乙酰水杨酸的合成产率最高为84.72%。该方法操作简单，反应时间短，后处理方便，经济环保，产品收率较高，适用于工业化生产。

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