丹参注射液与保肝药物联合治疗酒精性肝病的Meta分析

陈 蕊，刘志军，程 悦，卢添林，许 欣

(四川大学华西公共卫生学院，四川 成都 610041)

近年来由于酗酒引起的肝脏损害呈逐年上升趋势，酒精已经成为继病毒性肝炎之后导致肝脏损害的第二大病因[1]。酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)主要指由于长期过度饮酒导致肝脏的一系列病变，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎以及酒精性肝纤维化。目前对酒精性肝病的治疗主要是在戒酒和营养支持的基础上进行药物治疗，常用的药物主要是一些保肝类的药物包括硫普罗宁(凯西莱)、还原性谷胱甘肽、甘草酸二铵(甘利欣)以及多烯磷脂酰胆碱(易善复)等。丹参为唇形科尾鼠草属植物丹参的干燥根及根茎，中医主要用来活血调经、清心除烦和养血安神，其主要成分为丹参酮、异丹参酮、丹参新酮以及丹参醇等[2]。近年来许多学者将丹参与上述药物联合运用于酒精性脂肪肝的治疗并进行了临床随机对照试验，但是由于各个单位样本量较小，缺乏多中心大规模的随机对照试验，得到的实验结果可信度低且存在一定差异。本文对已发表的丹参联合用药治疗酒精性肝病的随机对照试验进行系统评价，以了解丹参联合用药的安全性及有效性，期望能够得到较为肯定的结论。

1 对象与方法

1.1 文献检索 英文检索词为“Fufang Danshen injection”、“alcoholic liver disease(ALD)”，中文检索词为“丹参”、“酒精性肝病”，检索策略分别为“Fufang Danshen injection and alcoholic fatty liver”和“丹参和酒精性肝病”。全库检索PubMed、OVID、万方、维普和CNKI数据库中发表的文献，语种仅限为中文和英文，必要的期刊进行手工检索作为补充。

1.2 方法

1.2.1 文献纳入标准 ①有关丹参联合药物治疗酒精性肝病的随机对照试验(RCT)；②酒精性肝病的诊断符合中华医学会肝脏分会对酒精性肝病做出的诊断[3]；③疗程≥4周；④如果不同文献是对同一研究的报道，仅选择最详尽的文献；⑤疗效评价为综合指标或生化指标；⑥干预措施一般实验组采用丹参联合保肝药物，对照组则单独使用相同保肝药物或者基础治疗。

1.2.2 文献质量评价 采用Jadad等对RCT的评价方法对文献进行质量评价，参考因素主要包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，当有失访或退出时，原因是否描述清楚，是否采用意向性分析(ITT)。1～2分为低质量文献，存在高度偏倚；3～5分为高质量文献，存在低度偏倚。

1.2.3 统计学处理 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.2.1软件进行统计分析。计算丹参联合用药疗效的比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(Confidence Interval，CI)。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2值检验各研究间的异质性。若研究间具有统计学同质性(P>0.05和I2<50%)时，选用固定效应模型进行分析；若纳入研究间存在统计学异质性(P<0.05和I2>50%)时，选择随机效应模型进行分析；若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。

1.2.4 发表性偏倚的分析 以Meta分析结果中联合用药与对照组疗效的OR为横坐标，以实验的样本数为纵坐标绘出漏斗图(funnel plot)，分析所收集资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献88篇，初筛剔除研究对象为动物和重复发表的文献以及对照不符合标准的文献，最后仔细阅读摘要及文章，确定9篇[4-12]文献纳入研究。全部文献治疗组均采用丹参注射液联合保肝药物进行治疗，5篇[4,5,7-9]文献对照为单纯使用与丹参联合治疗的药物，其余4篇[6,10-12]为不同类型的治疗药物；6篇[5,8-12]文献提及随机实验，所有文献均未提及失访或退出病例。最终得到高质量文献5篇[5,8-9,11-12]。9篇文献共纳入病例776例。文献的基本资料见表1。

表1 有关丹参联合治疗酒精性肝病的9篇文献基本信息

2.2 Meta分析结果

2.2.1 综合疗效比较 9篇文献中有7篇[4-8,10,12]文献描述了联合治疗的总体疗效数据。共纳入519例患者，其中治疗组266例，对照组253例。治疗组总体缓解率为91.0%(242/266)，对照组总体缓解率为74.0%(187/253)。异质性检验显示无显著性差异(P=1.00，I2<50%)。选用固定效应模式，合并OR值为5.02(95%CI：2.22～6.17)，差异有统计学意义。

2.2.2 肝功能评价 共计8篇文献[5-12]涉及到肝功能评价，其中全部为治疗组前后用药自身对照。8篇文献均测定ALT和AST指标，6篇文献[5-7,9,11-12]测定GGT，5篇文献[5-8,10]测定TBIL，3篇文献[6-7,9]有ALB结果，异质性检验显示差异有统计学意义(P<0.05和I2>50%)，选用随机效应模型。ALT和AST的比较共纳入病例349例，ALT均数差值MD为-130.53(95%CI：-190.39～-70.67)，AST MD为-166.78(95%CI：-282.68～-50.88)；GGT的比较共纳入病例290例，MD=-275.27(95%CI：-425.71～-124.83)；TBIL的比较共纳入病例179例，MD=-33.29(95%CI：-48.04～-18.53)；ALB的比较共纳入病例158例，MD=-15.33(95%CI：-31.42～0.77)。综合MD为-144.34(95%CI：-186.72～-95.97)。除ALB外，其余指标合并OR值均有显著性差异(P<0.01)，ALB合并OR值为1.87(P=0.06>0.05)，差异无统计学意义。

2.2.3 血脂改善功能评价 2篇文献[4,6]进行了联合用药前后血液中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的比较，纳入研究病例93例，均为自身用药前后比较。异质性检验显示差异有统计学意义(P<0.05和I2>50%)，选用随机效应模型。TC的MD值为-2.24(95%CI：-2.58～-1.89)，TG的MD值为-1.13(95%CI：-1.21～-1.05)，综合并MD值为-1.19(95%CI：-1.27～-1.11)。均有极显著性差异(P<0.01)。

2.2.4 肝纤维化改善功能评价 4篇文献[5,8-9,11]进行了联合用药前后肝纤维化指标评价，其中HA、IV-C、LN纳入研究病例208例，PCⅢ纳入研究病例166例，均为自身用药前后比较。异质性检验显示差异有统计学意义(P<0.05和I2>50%)。选用随机效应模型，HA MD值为-238.55(95%CI：-300.82～-176.28)；PCⅢMD值为-63.19(95%CI：-84.25～-42.12)；IV-C MD值为-84.00(95%CI：-91.42～-76.58)； LN MD值为-161.27(95%CI：-203.38～-119.16)。均有极显著性差异(P<0.01)。

2.2.5 不良反应发生率评价 2篇文献[9-10]报道了不良反应发生情况，共计3例，均为联合用药后出现症状，总不良效应发生率为2.9%(3/102)，对照组无不良反应，异质性检验显示差异无统计学意义,选用固定效应模式。合并OR值为7.6(95%CI：3.25～32.7)，差异有统计学意义。主要不良反应症状为皮肤瘙痒、心悸。停药后症状消失。

2.2.6 敏感性分析 剔除4篇[4,6-7,10]低质量研究文献后，将5篇[5,8-9,11-12]高质量研究重新进行Meta分析，联合用药在总体有效率、肝功能改善、血脂功能改善以及肝纤维化改善方面整体效果优于单独用药，差异具有统计学意义(数据未显示)。

2.2.7 倒漏斗图 以丹参与保肝药物联合治疗酒精性肝病总体有效率做倒漏斗图，图形显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大。

3 讨 论

酒精性肝病是由于长期大量饮酒引起的中毒性肝损伤，中医认为酒大热，有毒，为温热之邪，易损伤肝胆脾胃，导致气机瘀滞[4]。目前对酒精性肝病的致病机理仍然不甚了解，可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激、免疫介导、细胞因子、细胞凋亡及遗传多态性有关。目前酒精性肝病尚无理想的有效治疗药物，调整饮食结构、纠正不良生活方式和行为等非药物治疗仍为首选方法，但对严重患者仍需要药物治疗进行症状恢复。丹参具有活血化瘀、凉血散火、宁心安神之功效，是应用较广、价值较高的药物之一。随着现代化学技术的发展，丹参及其各种制品已经广泛应用于临床。有资料显示，丹参可通过增加肝脏的血流量，纠正微循环障碍，修复肝功能，并能促进肝细胞DNA合成及肝细胞再生，恢复肝功能，且能抑制肝纤维化细胞核分裂和增殖，起到抗纤维化的作用。

本文结果显示，联合用药能够明显提高治疗的总体有效率，经过治疗后，患者的肝功能、血脂以及肝纤维化程度有明显改善，不良反应发生率较低。具有一定的安全性和有效性，可作为临床上治疗酒精性肝病的方法之一。

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