基于DTI影像建立大脑老化预测模型的研究

徐小亭，林岚，吴水才

北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124

基于DTI影像建立大脑老化预测模型的研究

徐小亭，林岚，吴水才

北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124

为有效检测大脑是否出现快速老化以及早期预防、监测神经退化性疾病，本文基于磁共振弥散张量成像（DTI），经由大脑结构网络构建和图论分析，选取出与年龄有较强相关性的网络拓扑参数特征，进行多元线性回归建立了大脑老化预测模型。模型预测的脑年龄与受试者实际年龄的平均绝对误差为1.97岁，均方根误差为2.34岁。与同类模型相比，该模型具有良好的准确性和稳定性，基于此模型，可直接利用DTI影像来预测受试者的脑年龄。

大脑老化；脑年龄；弥散张量成像；大脑结构网络构建；图论分析

0 前言

人口问题是全球最主要的社会问题之一，而老龄化问题在人口问题中最为突出。中国作为世界上老年人口最多的国家，已经进入人口老龄化的快速发展阶段。伴随着年龄增长，人类大脑的老化问题会不可避免地发生。脑老化是指随着年龄的增长，大脑组织结构、功能形态逐渐出现衰退的现象，其中认知功能衰退是其重要特征之一[1]。在整个认知功能衰退进程中，个体的认知能力改变有着很明显的个体差异性，即在整个过程中有的个体始终保持着较高水平的认知功能，而有的个体则会出现记忆障碍、神经退化性疾病等。

弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）是一种新兴的磁共振脑成像技术。基于 DTI影像研究大脑老化首先可通过对体素内各向异性扩散的定量描述来实现，Kumar[2]等 研 究 发 现， 大 部 分 脑 区 的 轴 向 弥 散（Axial Diffusivity，AD）、径向弥散（Radial Diffusivity，RD）值会随着年龄的增加而降低，但是在海马中部区域，AD值却表现为随着年龄的增加而增加。其次，基于 DTI影像研究大脑老化还可采用基于纤维束的分析法，这种方法是对整个大脑的白质组间扩 散指标 变化进 行统计 分析[3]，Damoiseaux[4]等采用基于神经纤维束的空间统计（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）方法得出，与健康青年组相比，健康老年组各向异性（Fractional Anisotropy，FA）值的减少主要集中在额叶、顶叶和皮层下等区域。此外，基于脑连接组方法研究大脑老化也是当下研究的热点，人脑连接组（Human Connectome）的 概念由 Sporns 等人提 出[5]， 其主要 思想是建立大脑连接网络并结合图论（Graph Theory）分析方法，揭示大脑网络拓扑原理进而了解大脑内部信息的处理、传输机制[6]。

人类在健康状态下的大脑年龄近似等于自身实际年龄，对于一些患有神经系统疾病的人群，其大脑年龄会大于自身实际年龄，而那些发育出现障碍的人群其大脑年龄则要小于自身实际年龄。通过预测人脑年龄，将其和实际年龄进行对比，可以检测大脑是否出现加速老化和神经退化性疾病的早期症状，因此构建出一个可以准确稳定地预测人脑年龄的大脑老化模型是十分必要的。本研究旨在基于新兴的脑连接组方法建立大脑老化预测模型，以期为神经退化性疾病的早期预防和监测提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象与MRI影像获取

选取 75 例年龄为 50～70 岁，右利手的健康老年人作为受试对象，其中 39 名女性，36 名男性。受试者纳入标准：无精神异常史及其他影响中枢神经系统的疾病，简易精神状态量表检查评分均≥ 28分，汉密尔顿抑郁评定量表≤ 10 分。采用 GE Signa Ⅱ 3.0T 核磁共振扫描仪，基于三维扰相梯度回波序列 （3D-SPGR） 采集 204 张连续冠状面T1 加权像（T1WI），扫描参数如下 ：TR 5.3 ms，TE 2.0 ms，TI 500 ms，翻转角度 15°，矩阵 256×256，FOV=256×256 mm2，层厚 1 mm。DTI扫描采用单次激发自旋回波平面成像（Echo-Planar Imaging，EPI）序列，扫描参数为 ：8 个方向无扩散敏感梯度 b 值为 0 s/mm2，51 个方向施加扩散敏感梯度 b 值为 1000 s/mm2，TR 12500 ms，TE 71 ms， 矩 阵 128×128，FOV=250×250 mm2，层厚 2.6 mm。

1.2 数据分析方法与流程

本研究将 T1WI、DTI影像作为研究对象，经由大脑结构网络构建和图论分析，选取与年龄有较强相关性的网络拓扑参数特征，然后依据选取的拓扑参数特征建立与年龄相关的大脑老化预测模型并对模型的准确性进行评估。下面将对每一个步骤进行详细介绍。

1.2.1 DTI影像的预处理

在获取 DTI影像的过程中会由于各种各样的原因而引入噪声，基于此，本研究需要对 DTI影像进行一系列的预处理工作，具体流程见图 1。上述 DTI影像的预处理及下面将要介绍的大脑结构网络构建都是基于 PANDA 软件实现的，PANDA 软件是基于 FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron（dcm2nii） 和 PSOM（Pipeline System for Octave and Matlab）等软件开发的一款可全自动处理大量 DTI数据的软件包，可以自动并行一台电脑上的多个核处理数据。

1.2.2 结构网络构建

网络构建分为两步，第一步是定义网络节点，第二步是定义节点间的连接即边。对于网络节点的定义，本研究采用 AAL（Anatomical Automatic Labeling）模板。AAL 是一个软件包和一个带有标记量的数字化人类大脑图谱，由蒙特利尔神经研究所（MNI）提供，一共有 116 个区域，其中 90 个属于大脑，剩余 26 个属于小脑，每一个大脑脑区即是脑网络中的一个节点。对于边的定义，本研究选用确定性纤维追踪。确定性追踪算法[7]从初始点根据局部弥散张量方向及相关信息获得追踪下一体素的确定方向，通过重复执行该过程直到满足终止条件，这样就可重构出白质纤维束 ；然后个体空间下模板分割后的 AAL影像与白质纤维束进行确定性纤维网络构建，得到3个无向脑网络连接矩阵 ：纤维数量（Fiber Number，FN）矩阵、各向异性（Fractional Anisotropy，FA） 矩 阵、 纤 维 长 度（Fiber Length，FL）矩阵，大脑结构网络构建处理流程，见图 1。

1.2.3 图论分析

对于得到的 3 个无向加权连接矩阵 FA、FN、FL，还需对其进行预处理来消除伪连接的存在，采用纤维数量3作 为临界 值[8]，具体方法如下 ：对于 FN 矩阵， 矩阵元 素值＞ 3的位置元素值保留，其他位置元素值置零；对于FA和 FL 矩阵，FN 矩阵某位置元素值＞ 3 时，FA 和 FL 矩阵对应位置元素值保留，其他位置元素值置零。此外还对临界值化后的FA、FN、FL 矩阵进行二值化处理，即元素值＞0 的位置置 1，元素值＝ 0 的位置则仍为 0，这样 3 个加权矩阵转换后的二值化矩阵是相同的，预处理之后一共得到了4种连接矩阵。

连接矩阵预处理后，采用图论分析法计算结构脑 网 络 的 拓 扑 特 征， 本 研 究 使 用 基 于 Matlab 的 Brain Connectivity Toolbox 脑网络分析工具箱计算 7 种结构脑网络特征参数 ：① 节点度 ：网络中与某节点直接相连的边数 ；② 节点的强度 ：网络中某节点与其他节点连接的加权值总和 ；③ 全局效率 ：最短路径长度表示某节点到另一个节点所经历的最短路径，全局效率为最短路径长度倒数的平均 ；④ 节点的局部效率 ：网络中某节点邻域内的全局效率 ；⑤ 节点的集群系数 ：网络中与某节点直接相连的其他节点之间的边数与这些节点之间可能存在的最大边数的比值 ；⑥ 节点的中心度 ：网络中所有最短路径中经过该节点的路径数目占最短路径总数的比例 ；⑦ 传递性：网络中所有3边3点组数目与所有两边3点组数目的比值[9]。

图1 DTI影像的预处理与结构网络构建流程

7个特征中全局效率和传递性为全局特征，其余为局部特征。经过计算共得到 14 种网络拓扑参数，共 815 个特征（节点中心度 1 个 ×90+ 集群系数 3 个 ×90+ 节点度1 个 ×90+ 局部效率 1 个 ×90+ 节点强度 3 个 ×90+ 全局效率 1个 +传递性 4个）。

1.2.4 网络拓扑参数特征选取

本研究需要从 815 个网络拓扑参数特征中选取出与受试者年龄表现出强相关性的特征，这里选用逐步回归[10]的方法，可消除特征之间的共线性问题。逐步回归分析方法是按照自变量对因变量所起作用的显著程度，从大到小逐个地将变量引入回归方程。当每一变量引入以后，若先前已经引入的变量由于后来变量的引入而使其作用变得不显著时，就及时从回归方程中将其剔除，直到作用显著的变量都被引入到回归方程，而作用不显著的变量都被剔除出回归方程，从而得到一个最佳的变量组合为止。此外，考虑到性别及接受教育的年数对受试者年龄的影响，将二者与 815 个特征一起作为自变量，将受试者年龄作为因变量进行逐步回归分析，其中特征进入模型检验的显著性水平上限值 P 设为 0.01，共选取出 16 个与受试者年龄具有强相关性的特征。

1.2.5 预测模型的建立与评估

这一步是基于上述选定的16个特征建立机器学习模型来预测受试者的脑年龄，本研究选用多元线性回归方法建立线性回归模型。由于建模数据量较少，采用“留一交叉验证法（Leave-one-out Cross Validation）”来检验模型的预测能力。基于75例受试者的正常老化数据，将每个数据单独作为测试集，其余 74 个数据作为训练集，共得到 75 个线性回归模型。用75个测试集的预测值与真实值的平均绝对误差（Mean Absolute Error，MAE）和均方根误差（Root Mean Square Error，RMSE）作为评价此模型准确性的性能指标。

2 结果与讨论

2.1 结果分析

表 1列出了16个与受试者年龄表现出强相关性的网络拓扑参数特征。经分析，这 16 个特征集中在大脑 90 个脑区中的 15 个脑区，其中 11 个脑区分布在大脑左半球（分别为额中回、眶部额中回、后扣带回、海马、距状裂周围皮层、枕上回、梭状回、角回、中央旁小叶、颞横回、颞下回），4个脑区分布在大脑右半球（分别为背外侧额上回、三角部额下回、内侧额上回、角回）。

图 2(a)是依据 75 个测试集的实际年龄与模型预测得到的脑年龄绘制的散点图，图中给出了预测的大脑年龄在95% 置信区间下的范围，实际年龄与模型预测脑年龄的相关系数 R 为 0.895，MAE 为 1.97 岁，RMSE 为 2.34 岁。图2(b)是构建的大脑结构网络示意图，图中蓝色的节点表示与年龄表现出强相关性的 15个脑区。

表1 16个网络拓扑参数特征

图2 模型预测结果及大脑结构网络示意图

2.2 讨论

与受试者年龄存在显著相关性的 16个特征分布在 AAL图谱中的15个脑区。正常老化过程中大脑三角部额下回、海马、后扣带回等区域存在明显的萎缩[11]，这些出现异常的脑区可能会导致受试者大脑认知功能的减退。其中海马区的功能是协助处理长期学习记忆的声音、光线、味觉等事件，它可以将短时间内的记忆鲜明暂留，方便用时快速提取，如果受试者大脑海马区功能出现异常会使其短时记忆功能下降。角回是人类视觉性语言中枢又称阅读中枢，靠近视觉中枢，如果此中枢发生损伤，患者视觉上虽然没有障碍，但却不能理解文字符号的意义，也就是常说的失读症[12]。而背外侧额上回、额中回、眶部额中回、三角部额下回、内侧额上回这些脑区都属于额叶，额叶是最易随年龄增长而变化的区域[11]，随着年龄增长认知功能明显下降是额叶易衰老的有力证据，额叶病损会引起随意运动、言语、颅神经、神经功能及精神活动等方面的障碍。本研究选出的 15个脑区与正常老化人群出现异常的脑区类似，且这些脑区的生理意义与正常老化过程中人脑认知功能的减退也存在相关性，因此认为选取这 15个脑区作为特征参数来预测正常老化人群的脑年龄是完全可行的。

在过去通过建立模型预测大脑年龄的研究中，Wang[13]等基于隐马尔科夫模型的框架构建出了大脑年龄的预测模型，但由于其只选用了 20 例年龄在 50～86 岁之间的健康受试者，模型预测结果的 MAE 和 RMSE 并不是很理想 ；他们提出以一种新的平均归一化年龄误差段（Average Normalized Age-gap Error，ANGE）的方法作为评价模型准确性的参数，但该方法只是从侧面肯定了其模型构建方法的可行性，其研究结果中20例受试者脑年龄预测结果的偏差仍比较大。Franke[14]等依据主成份分析进行特征选择和相关向量机回归建立模型得到的预测脑年龄与实际年龄的 MAE 为 4.98 岁。Mwangi[15]等通过测定全脑范围内的各向异性（FA）、平均弥散率（Mean Diffusivity，MD）等值进行多元相关向量机回归建立的预测模型的最优 MAE 为 6.94 岁，RMSE 为 8.85 岁。

3 结论

通过比较，基于本研究得到的 MAE 和 RMSE 值明显低于上述文献结果，因此本研究建立的模型在预测脑年龄的稳定性和准确性方面明显优于其他模型。基于本研究模型，可以直接利用 DTI影像来预测受试者的脑年龄，有效地对大脑老化过程中大脑组织形态的早期病变以及神经退行性疾病进行早期监测。此外，本研究未来还可引入 T1影像分析相关区域灰质体积、密度、皮层厚度的改变来提取新的特征，进而引入到我们的预测模型中来，从而进一步提高模型预测的准确性。

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Research on Brain Aging Prediction Model Based on DTI Images

XU Xiao-ting, LIN Lan, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

In order to effectively detect the accelerated aging of brain and early prevent and monitor neurodegenerative diseases, this study selected network topology parameter features which were closely related to ages though the construction of the brain structural network and graph theory analysis based on diffusion tensor imaging (DTI). Then multiple linear regression of the features was used to establish a brain aging prediction model. The mean absolute error and the root mean square error of the model between the predicted age and actual age of the subject were 1.97 years and 2.34 years, respectively. Compared with other models, this model owns good accuracy and stability. Based on the application of the model, the brain age of the subject could be evaluated objectively according to their DTI images.

brain aging; brain ages; diffusion tensor imaging; construction of the brain structural network; graph theory analysis

TP391.41

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.12.006

1674-1633(2014)12-0019-05

2014-09-09

北京市自然科学基金项目资助（7143171）。

林岚，副教授。

通讯作者邮箱：lanlin@bjut．edu．cn